כמו שומר בכניסה למועדון לילה אקסקלוסיבי, מחסום הדם-מוח - שכבת תאים צפופה בדופן כלי הדם המזינים את המוח - נחשב לסלקטור קפדן במיוחד. הוא מאפשר לחומרי מזון לעבור, אך חוסם רעלים, מחוללי מחלה ואף את רוב התרופות. ואולם, מחקר חדש ממעבדתו של פרופ' רביד שטראוסמן במכון ויצמן למדע, בשיתוף המרכזים הרפואיים רבין (בילינסון) ורמב"ם, חושף כי המוח אינו טריטוריה סטרילית כפי שנהוג לחשוב וכי מגוון חיידקים מצליחים לפלוש אל היעד המבוצר ולהתגורר בתוך גידולים וגרורות במוח.
ממצאים מפתיעים אלה, שראו אור הערב (יום ו') בכתב-העת המדעי Nature Cancer, מתבססים על מחקר רחב היקף של 322 דגימות מגידולי מוח אנושיים. במחקר נחשף גם קשר בין משך ההישרדות של חולים עם גרורות במוח לבין כמות ומגוון החיידקים בגידולים, וכן כי חיידקים מסוימים מקנים לסרטן עמידות לטיפול.
צפו בהסבר על המחקר החדש:
מכון ויצמן - מחקר חיידקים בגידולי מוח
בעשור האחרון, מצטברות עדויות מדעיות לכך שחיידקים חיים בתוך שלל גידולים סרטניים. "יש מחקר ענף מאוד בתחום של חקר הסרטן", אומר פרופ' רביד שטראוסמן, ראש מעבדה במכון ויצמן למדע במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא ומוביל המחקר. "המעבדה שלנו ועוד הרבה מעבדות בעולם גילו בשנים האחרונות שגידולים הם לא סטריליים ואפשר למצוא בהם חיידקים. ב-2017 פרסמנו מחקר שהראה שיש חיידקים שנמצאים בסרטן לבלב אשר גורמים לעמידות לכימותרפיה, וב-2020 הראינו שיש חיידקים בסוגים רבים של גידולים סולידיים: מלנומה, סרטן ריאות, סרטן שחלות, סרטן עצמות, סרטן שד ואפילו בגידולי מוח. באופן כללי מצאנו שהם קשורים הרבה פעמים לשרידות של החולים ולתגובה שלהם לטיפול".
עם זאת, בעוד שאוכלוסיות החיידקים בגידולי סרטן אחדים נחקרו רבות מאז ותוארו היטב, החקר של גידולי מוח השתרך מאחור. המחקרים שבוצעו עד כה הסתמכו על דגימות מעטות ובחנו רק גידולים שמקורם ברקמת המוח, בעוד שמרבית גידולי הסרטן במוח הם למעשה גרורות שנשלחו מגידולים באיברים אחרים.
"בשנת 2020 מצאנו שיש חיידקים גם בגליובלסטומה, גידול המוח השכיח ביותר במבוגרים, ועלתה השאלה – האם זה ממצא אמיתי או זיהום של הדגימות שקרה לאחר איסופן", משחזר פרופ' שטראוסמן, "ידוע שלמוח יש הגנה מיוחדת המכונה 'מחסום הדם-מוח'. זהו מחסום שהוא מאוד סלקטיבי ואינו מאפשר להרבה חומרים, בין אם תרופות או חומרים אחרים להיכנס למוח. אנשים שאלו אותנו האם באמת מצאנו שם חיידקים, ואם כן, איך הם עברו את המחסום הזה. בנוסף רצינו לברר האם גם בגרורות למוח אפשר למצוא חיידקים, או האם זה ממצא ייחודי לגידולי מוח ראשוניים בלבד".
איך הגיעו חיידקים אל גידולי המוח?
במחקר החדש, שהובילה תלמידת הדוקטורט אלינור גיגי בעזרת מדענית הסגל ד"ר ננסי גברט ממעבדתו של פרופ' שטראוסמן, נבדקו הרכבי החיידקים בסרטן המוח גליובלסטומה, וכן בגרורות מוחיות שמרביתן נשלחו מגידולי ריאה ושד. המחקר התאפשר הודות לשיתוף פעולה עם שתי רופאות חוקרות: פרופ' שלומית יוסט-כץ, מנהלת היחידה לנוירו-אונקולוגיה במרכז דוידוף לסרטן של בית החולים בילינסון, וד"ר איילת שי, מנהלת היחידה לגידולי שד במרכז הרפואי רמב"ם.
"אספנו 322 גידולים, גם של גליובלסטומה, אבל גם מגרורות של סרטן שד וסרטן ריאה שהגיעו אל המוח, והשתמשנו בשש שיטות שונות בשביל לראות ולאפיין את החיידקים בתוך הגידול", מתאר פרופ' שטראוסמן, "כדי להוכיח שהחיידקים בגידולים חיים נתנו להם חומר מיוחד שרק חיידקים חיים בולעים אותו, וכך יכולנו לראות שהם נצבעים ולהוכיח שהם חיים. בנוסף, ריצפנו את ה-DNA של הגידולים בצורה מיוחדת כדי לאפיין אילו חיידקים נמצאים בכל אחד מהם".
פרופ' רביד שטראוסמן: "ידוע כי תפקוד מחסום הדם-מוח עשוי להיפגע בסרטן וייתכן כי הוא מאפשר לסוגי חיידקים מסוימים לעבור דרכו לתוך תאי הגידול, אך אפשרות נוספת היא שחלק מהחיידקים שנמצאים בתוך תאי הסרטן כבר בגידול הראשוני נודדים בתוכם אל הגרורות המוחיות"
במאות דגימות של גליובלסטומה וגרורות מוחיות זיהו המדענים חיידקים בתוך תאי סרטן, וכן בתוך תאי חיסון המצויים בסביבתם. השוואת אוכלוסיות החיידקים בגידולים השונים העלתה שבגרורות יש עושר חיידקים רב יותר מאשר בגליובלסטומה וכן כי מספר החיידקים גדול יותר ומגוון המינים רב יותר. "גילינו כי מיני חיידקים שונים נפוצים בגרורות ובגליובלסטומה, וזיהינו משפחות של חיידקים שמעדיפות סוג אחד של גידול על פני האחר", מתאר פרופ' שטראוסמן. "זה מחזק את ההערכה שאוכלוסיות חיידקים שונות מהותית מתגוררות בגידולי מוח מסוגים שונים".
שאלה נוספת ששאלו החוקרים הייתה אם ייתכן שהחיידקים שנמצאים בגרורות המוח נדדו בתוך התאים הסרטניים מהגידול הראשוני. "בעבר הראינו כי מרבית החיידקים בגידולים נמצאים בתוך התאים הסרטניים ולכן שיערנו שייתכן שכאשר התאים הסרטניים נדדו מהגידול הראשוני אל הגרורה המוחית, הם נשאו בתוכם את החיידקים שהיו בגידול הראשוני", מפרט פרופ' שטראוסמן.
"אכן, כ-36% מסוגי החיידקים שמצאנו בגרורות מוחיות מסרטן שד וכ-48% מאלה שמצאנו בגרורות מסרטן ריאה, נמצאו גם בגידולים המקוריים מסוגים אלה", הוא מוסיף. "ידוע כי תפקוד מחסום הדם-מוח עשוי להיפגע בסרטן וייתכן כי הוא מאפשר לסוגי חיידקים מסוימים לעבור דרכו לתוך תאי הגידול, אך אפשרות נוספת היא שחלק מהחיידקים שנמצאים בתוך תאי הסרטן כבר בגידול הראשוני נודדים בתוכם אל הגרורות המוחיות".
תא חיידק (מאורך, במרכז התמונה) בתוך תא של סרטן מוח מסוג גליובלסטומה, כפי שנראה מבעד למיקרוסקופ אלקטרונים. הנקודות השחורות בתא החיידק - נוגדנים מהונדסים שנושאים חלקיקי זהב ונקשרים באופן ממוקד לרכיב הקיים רק במעטפת התא של חיידקים ולא בתאים אנושיים
המדענים גילו גם כי חלק מהחיידקים הנפוצים בגרורות מוחיות היו כאלו שהתהליכים המטבוליים שלהם יכולים לסייע לנדידת תאים, פלישה לרקמות והתפתחות הגידולים. "ממצאים אלו מעלים את האפשרות שלחיידקים יש תפקיד בהתקדמות התהליך הסרטני ובחדירת גרורות למוח", סבור פרופ' שטראוסמן. "כלומר, יכול להיות שלחלק מהחולים בסרטן השד או הריאה יש חיידקים מסוימים בגידול הראשוני שמגבירים את הסיכוי לשלוח גרורות למוח, ולכן אנחנו מוצאים העשרה שלהם בגרורות המוחיות".
"אנחנו משערים שההבדלים בין אוכלוסיות החיידקים בגרורות לבין האוכלוסיות בגידולי המוח הראשוניים נובעים בעיקר מהעובדה שחלק מהחיידקים מגיעים למוח יחד עם התאים של הגידול הראשוני", מוסיפה ד"ר איילת שי, משותפות המחקר. "הגידולים הראשוניים עצמם לרוב יותר עשירים בחיידקים, כי הם מתפתחים באיברים שחשופים לעולם החיצוני. למשל, גידולי ריאה חשופים לאוויר שאנחנו נושמים, וגידולי שד נמצאים בסביבה שיש בה חיידקים טבעיים של השד, ולכן לחיידקים יש יותר גישה לגידולים הללו".
לדבריה,"הסברים אפשריים נוספים הם, שייתכן שהבדלים בתכונות הביולוגיות של גידולי מוח וגרורות, כמו זמינות של חומרי מזון, נוכחות של תאי מערכת החיסון או הרכב מחסום הדם- מוח, גורמים לגרורות להיות 'נוחות' יותר עבור אוכלוסיות מגוונות של חיידקים". פרופ' שטראוסמן מוסיף כי "עדות נוספת לסימביוזה אפשרית בין החיידקים לגידולים מצאנו בגידולי גליובלסטומה, שם נמצאו יותר חיידקים המתמחים בהפקת זרחן - תכונה שעשויה לסייע לגידולים אלו הסובלים לרוב ממחסור בזרחן".
פרופ' רביד שטראוסמן: "מצאנו שבגרורות המוחיות יש קשר בין כמות החיידקים לבין השרידות. אנשים שיש להם יותר חיידקים בגרורות המוחיות הם בעלי שרידות נמוכה יותר. יכול להיות שהימצאות החיידקים בגידול מצביעה באופן עקיף על כך שמערכת החיסון בגידול מאוד חלשה, ואולי זה מסביר את השרידות הנמוכה של חולים אלו"
גם כמות החיידקים שנמצאו בגידולים היוותה פקטור. "מצאנו שבגרורות המוחיות יש קשר בין כמות החיידקים לבין השרידות של החולים. באופן כללי, אנחנו רואים שאנשים שיש להם יותר חיידקים בגרורות המוחיות הם בעלי שרידות נמוכה יותר. זה לא אומר בהכרח שהחיידקים משפיעים באופן ישיר על השרידות, למרות שיכול להיות שזה נכון, אלא ייתכן שזה מבטא את זה שגרורות מוחיות שיש בהן פחות תאים של מערכת החיסון, מאפשרות ליותר חיידקים לשרוד בהן. במילים אחרות - יכול להיות שהימצאות החיידקים בגידול מצביעה באופן עקיף על כך שמערכת החיסון בגידול מאוד חלשה, ואולי זה מסביר את השרידות הנמוכה של חולים אלו".
עוד מצאו החוקרים שהרכב החיידקים בגרורות קשור למיקומן במוח. בחלקו האחורי של המוח הגרורות התאפיינו בעושר חיידקי, ואילו ככל שהיו קדמיות יותר אוכלוסיית החיידקים שבהן הייתה דלילה יותר. "אנו משערים כי הבדלים בתנאי המחייה באזורי המוח השונים, למשל באספקת הדם או בהרכב המטבולי השונה של הרקמות יכולים להיות אחראים לכך", מסביר פרופ' שטראוסמן.
בתמונה הבאה: רקמת גידול סרטני מסוג גליובלסטומה שהוצאה מחולה ומיד הושרתה בתמיסה המכילה חומצה אמינית שרק חיידקים צורכים. ניתן לראות משמאל כי התאים הסרטניים שגרעיניהם מסומנים בכתום קלטו את החומצה האמינית המסומנת בכחול – עדות לקיומם של חיידקים חיים ופעילים בגידול. מימין, לאחר טיפול באנטיביוטיקה, צריכת החומצה האמינית נפסקה
8 צפייה בגלריה
רקמת גידול סרטני מסוג גליובלסטומה שהוצאה מחולה ומיד הושרתה בתמיסה המכילה חומצה אמינית שרק חיידקים צורכים
לגלות את תפקידם הנסתר של החיידקים
למרות ההתקדמות בטיפול בסרטן, פרוטוקול הטיפול בגליובלסטומה כמעט שלא השתנה בעשרות השנים האחרונות ומבוסס על ניתוחים, הקרנות והכימותרפיה טמוזולומיד. בחלקו האחרון של המחקר, בדקו המדענים האם החיידקים יכולים להשפיע על יעילות הטיפול. הם גידלו במעבדה שלושים מיני חיידקים שהתגלו בגידולי גליובלסטומה, הפיקו תמציות המכילות חומרים שהחיידקים הפרישו, הוסיפו את התמציות לשורות תאים מגידולי מוח אנושיים ואז טיפלו בהם בטמוזולומיד. החומרים שהפרישו חיידקים שונים הצליחו להעלות או להוריד את ההשפעה של כימותרפיה – כך למשל, חומרים שהפרישו מיני חיידקים מקבוצת בצילוס התגלו כמקנים לתאי סרטן המוח עמידות לטיפול.
פרופ' שלומית יוסט-כץ: "העובדה שיש חיידקים בגידול זה משהו חדש מאוד שלא היינו מודעים לו עד כה ולא התייחסנו אליו ואולי מחקר עתידי יותר מעמיק של השפעת החיידקים על הגידול והטיפול ייתן לנו כלים נוספים לטיפול עתידי. תמיד התייחסנו למוח כאל איבר סטרילי. יש בהחלט פוטנציאל למחקר עתידי"
"עד היום, חשבו על המוח כסביבה סטרילית", מדגיש פרופ' שטראוסמן. "ההבנה שגידולי מוח וגרורות מוחיות מארחים אוכלוסיית חיידקים מגוונת, ושלחיידקים אלה עשוי להיות תפקיד בתהליך הסרטני ובתגובתו לטיפול, מחייבת אותנו לשנות תפיסה וללמוד יותר על חלקם של חיידקים בתהליכי מחלה במוח. חשוב לבחון בעתיד האם חיידקים מאכלסים את המוח הבריא, ולנסות ולמפות אילו חיידקים חיים בתוך תאי הגוף בכל איבר בבריאות ובחולי. התגליות על תפקידם של מיני חיידקים מסוימים בעמידות לטיפול בסרטן ובקביעת משך ההישרדות של החולים, נותנות תקווה שניתן יהיה לפתח בעתיד טיפולים ממוקדים חדשים לסרטן".
"גליובלסטומה הוא גידול מוחי ממאיר אגרסיבי מאוד שמקורו בתאי התמך של המוח ושכיחותו בישראל היא כ-300-200 מקרים בשנה", מסבירה פרופ' שלומית יוסט-כץ, משותפות המחקר, "הטיפול מורכב מטיפול ניתוחי שבו אפשר לכרות את הגידול כשהדבר מתאפשר, שכן במקרים מסוימים הגידול ממוקם במקום שיכול לסכן את החולה. הכלים הנוספים שיש לנו להתמודד עם המחלה הם קרינה, כימותרפיה וטיפולים ביולוגיים. עם זאת, על אף הטיפולים, הגידול עם תוחלת חיים קצרה ביותר – כשנה בממוצע".
פרופ' יוסט-כץ מוסיפה כי "העובדה שיש חיידקים בגידול זה משהו חדש מאוד שלא היינו מודעים לו עד כה ולא התייחסנו אליו ואולי מחקר עתידי יותר מעמיק של השפעת החיידקים על הגידול והטיפול ייתן לנו כלים נוספים לטיפול עתידי. תמיד התייחסנו למוח כאל איבר סטרילי. יש בהחלט פוטנציאל למחקר עתידי".
"ככל שהטיפול בסרטן משתפר, יותר חולים סובלים מגרורות מוחיות, שהטיפול בהן מורכב במיוחד", מוסיפה ד"ר שי. "הקושי נובע גם ממיקום הגרורות, המשפיע על התפקודים הקוגניטיביים והפיזיים של החולה, וגם מההרכב הביולוגי של הגרורות, שמעניק להן פעמים רבות עמידות לטיפולים הקיימים".
עם זאת, היא מציינת כי בחלק מהגידולים הטיפול בגרורות מוחיות מאוד מאוד השתפר. "בסרטן השד ובסרטן הריאה יש לנו היום טיפולים סיסטמיים, תרופות שפועלות בכל הגוף, ועובדות גם במוח, מה שלא היה בעבר. מדובר בעיקר בטיפולים ביולוגיים שחודרים למוח ופועלים על הגרורות, ומשפרים משמעותית את הפרוגנוזה. יש היום מטופלים שחיים שנים עם גרורות במוח, עם טיפולים שאינם קשים יחסית".
אך הדבר לא תמיד נכון לכל סוגי הגידולים. "המוח הוא איבר מאוד רגיש, הוא נמצא בתוך קופסה סגורה, הגולגולת, וכל גרורה שתופסת מקום ויוצרת בצקת מעלה את הלחץ בתוך המוח. לכן גם גדילה קטנה של גרורה יכולה לגרום לסימפטומים, ולפעמים אף לסכן תפקודים נוירולוגיים. בנוסף, ישנם טיפולים, כמו כימותרפיה וחלק מהטיפולים הביולוגים, שעובדים טוב יותר בגוף מאשר במוח, ולכן הטיפול בגרורות במוח עדיין מאוד מאתגר".
מכאן, על אף שהדרך עוד ארוכה זוהי התחלה של כיוו אפשרי למציאת פתרון טיפולי יעיל יותר. "הצעד הבא יהיה למפות בצורה טובה יותר את הקשר בין החיידקים בגרורות לבין התגובה לטיפולים", היא אומרת. "יהיה מעניין לבדוק את הקשר בין חיידקים לתגובה לטיפולים סיסטמיים וגם לקרינה, משום שהרבה חולים מקבלים קרינה למוח. ייתכן שחלק מהחיידקים מקנים עמידות לטיפול, בעוד אחרים דווקא מגבירים רגישות. אלו שאלות מאתגרות, כי אין לנו נגישות ישירה למוח. יש עוד הרבה עבודה לפני שהממצאים שלנו יגיעו לשלב הקליני, אבל הם פותחים דרכים חדשות למחקר. צריך לזכור שהטיפולים שאנחנו רואים היום הם תוצאה של מחקרים שנעשו במשך שנים ארוכות".
מהצד השני של שדה המחקר, פרופ' שטראוסמן מסביר כיצד התגלית הזו משנה את האופן שבו מדענים מבינים את הסרטן. "במשך הרבה שנים חשבנו שגידולים הם סטריליים, וההבנה שבתוך גידולים יש חיידקים צריכה לגרום לנו להסתכל מחדש על דברים שחקרנו בעבר, ולנסות להבין איך החיידקים משפיעים על הדברים האלה. אנחנו צריכים להסתכל מחדש על כמעט כל תכונה שיש לסרטן דרך העדשה המיוחדת שמבינה שיש חיידקים בגידולים. אם מדברים על גידולים ששולחים גרורות, על עמידות לטיפול או על יצירת כלי דם בגידול - צריך לנסות להבין איך הימצאות של חיידקים ופטריות בגידולים יכולה להשפיע על הדברים האלה".
את דברים אלה הוא קושר אל אחת השאלות המרכזיות שמעסיקות את החוקרים כיום: תפקידם של החיידקים בגופנו. "בגוף האדם, בתאים שלנו, יש כ-25 אלף גנים שונים שמייצרים חלבונים, אבל לחיידקים שנמצאים בגוף האדם יש מיליונים של גנים. יש יותר חיידקים בגוף האדם מאשר תאים. אני חושב שבאופן כללי, המחקר צריך לנסות ולהבין לא רק אילו חיידקים נמצאים בגידולים, אלא בעיקר מה הם עושים שם. כדי להבין לעומק מה החיידקים האלה עושים, צריך לחשוב עליהם בתור ה'גנום השני' שלנו. יש לנו גנום אחד שירשנו מההורים שלנו, ויש לנו גנום נוסף - זה הגנום של החיידקים שנמצאים בתוכנו".
הוא מסכם: "אם נבין מה עושים החיידקים שנמצאים בתוכנו ואיך הם משפיעים על הגידולים שלנו, נוכל לנסות לווסת את הפעילויות האלה. ואולי הכי מדהים - ליצור תרופות שלא הורגות את החיידקים או משנות את סוגיהם, אלא מווסתות בצורה מאוד ממוקדת פעילויות ספציפיות של חיידקים בגידול".
במחקר השתתפו גם: ד"ר לילך רייכמן-נגר, ד"ר יערה צונג, חופית צמח וד"ר אילנה לויתן מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון; ד"ר אדוה לוי-ברדה, ד"ר יוסי לביב, ד"ר אנדרו א. קנר, ד"ר אלכסנדרה עמיאל, פרופ' טלי סיגל וד"ר סוזנה הורן מהמרכז הרפואי רבין (בילינסון והשרון); ד"ר אנקה ליבוביץ וד"ר אינה סלזן מהמרכז הרפואי לגליל; ד"ר עומר בדראן מהמרכז הרפואי העמק; ד"ר יניב זהר וד"ר אסראא ספדי מהמרכז הרפואי רמב"ם; ד"ר לינדזי ל. פרת'ר, פרופ' פטרישיה קסטרו ופרופ' ג'ייקוב ג' מנדל מקולג' ביילור לרפואה ביוסטון, טקסס; ד"ר קסנדרה ר. הלפר מאוניברסיטת נורת'ווסטרן בשיקגו, אילינוי; פרופ' איריס ברשק מהמרכז הרפואי שיבא תל השומר; ד"ר טלי דדוש וד"ר סמדר לוין-זידמן מהמחלקה לתשתיות למחקר כימי במכון; ד"ר אינה גוליאנד ועפרה גולני מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים; ופרופ' נעם שנטל מהאוניברסיטה הפתוחה.
