הזדקנות אינה מתרחשת ביום אחד, וגם לא לפי שעון אחיד. יש מי שממשיכים לתפקד, לחשוב ולהרגיש צעירים גם בעשורים השביעי והשמיני לחייהם, בעוד אחרים מפתחים מחלות כרוניות כבר באמצע החיים. במשך שנים מנסים מדענים להבין מה מבדיל בין הזדקנות שמלווה בירידה חדה בבריאות לבין הזדקנות איטית ומאוזנת, כזו שמאפשרת לגוף להמשיך לתקן את עצמו, להגן על איברים חיוניים ולהתמודד עם נזקי הזמן. מחקר חדש מאוניברסיטת בר-אילן מציע כעת הצצה נדירה לאחד המנגנונים שעשויים להסביר את ההבדל הזה.
במחקר, שפורסם בכתב העת המדעי PNAS, מצאו פרופ' חיים כהן והדוקטורנטית נגה טויטו ממרכז סגול להזדקנות בריאה באדם באוניברסיטת בר-אילן כי חלבון בשם Sirt6 ממלא תפקיד מרכזי בשמירה על האיזון של מולקולת מפתח בגוף: גז מימן גופרתי (H₂S). לפי ממצאי החוקרים, היכולת של Sirt6 לווסת במדויק את רמות הגז, החיוני בין היתר לריפוי פצעים, לבריאות הלב ולתפקוד הקוגניטיבי, עשויה להיות אחד המפתחות להזדקנות בריאה ולהאטת תהליכים המזוהים עם גיל מבוגר. האתגר הבא יהיה לעבור ממחקר על חיות מעבדה לתחומים יישומיים של פיתוח תרופות שישפיעו על בני אדם.
3 צפייה בגלריה
"מכלול העדויות מצביע על תפקידו של החלבון הזה כגורם מפתח בתהליכי הזדקנות". אילוסטרציה
(צילום: shutterstock)
"הזדקנות בריאה, במילים אחרות, זו דחייה של מחלות תלויות גיל והיכולת שלך להיות פעיל בגיל מבוגר", מסביר פרופ' כהן, מומחה למדעי החיים וראש מרכז סגול להזדקנות בריאה של האדם באוניברסיטת בר-אילן. "היא מתבטאת בעובדה שאדם פחות חולה וגם יותר פעיל", הוא אומר. אלה שהעלייה המתמדת בתוחלת החיים האנושית מלווה בתופעה מדאיגה: עלייה גדולה עוד יותר באחוז האנשים שחולים במחלות תלויות גיל. "מדובר בקשת רחבה של מחלות. זה כולל סרטן, מחלות כמו אלצהיימר ופרקינסון, ובעיקר מחלות מטבוליות ודלקתיות", מפרט פרופ' כהן.
"מחלות כאלה מלוות אותנו בערך מגיל 50-40. אתה רואה שהרבה מאוד אנשים מתחילים לפתח מחלות מטבוליות. אחת הדוגמאות המרכזיות לכך היא סוכרת. בראש ובראשונה זו מחלה תלוית גיל", הוא ממשיך. "ככל שאדם נעשה מבוגר יותר, הוא מגיב פחות ופחות טוב לאינסולין שמופרש בגוף, ומתחיל לפתח סוכרת תלוית גיל. זה מציב אתגר מאוד גדול - איך להתגבר על המחלות האלה ולהאט אותן, ועל ידי כך אולי להאריך את תוחלת החיים הבריאה של האדם. זה אתגר מאוד גדול".
כדי להתמודד עם הפער בין הארכת החיים לבין שמירה על בריאות לאורך השנים, המחקר של פרופ' כהן וצוותו החל בניסיון להבין אילו מנגנונים ביולוגיים עומדים בבסיס הזדקנות בריאה. "אחד הדברים שבדקנו הוא הגבלה קלורית, שהיא הפחתה משמעותית בצריכת המזון שמובילה להארכת תוחלת החיים הבריאה", הוא מסביר.
לדבריו, מדובר במנגנון שנבחן לאורך שנים במגוון רחב של מערכות ביולוגיות. "אני יכול לעשות את זה ביצורים הכי פשוטים כמו שמרים, תולעים, זבובים, עד לתוצאות שאנחנו רואים בשנים האחרונות בבני אדם. באמצעות זאת ניתן לשפר מדדים של מחלות תלויות גיל, בעיקר מחלות מטבוליות, ועקב כך להאריך את תוחלת החיים. מתוך העיקרון הזה צמחו כל הדיאטות שמדברים עליהן עכשיו - צום לסירוגין וכו'. מכאן, נקודת המוצא הייתה שאם נמצא שחקני מפתח שמניעים את התהליכים של הגבלה קלורית בחיות מודל, הם יהיו בעלי משמעות גם בהזדקנות בריאה של בני אדם".
על בסיס נקודת המוצא הזו התחיל המחקר הנוכחי. "בודדנו חלבון שנקרא Sirt6", אומר פרופ' כהן. "הוא שחקן מפתח בהארכת חיים בריאה, ולמעשה מתווך את האפקט של הגבלת קלוריות. כבר הראינו בעבר שאם אתה מבטא אותו ביתר בחיות מודל, אתה מאריך להן את תוחלת החיים הבריאה בשלושים אחוז בממוצע, ויש כאלה שחיו 50% יותר", הוא מדגיש, "יש הרבה פחות גידולים, הם מוגנים מפני השמנה ומפני כל הנזקים של השמנה. מחקרים אחרים הראו את המעורבות של החלבון הזה במניעת אלצהיימר", ממשיך פרופ' כהן. "הוא מעורב בהמון דברים. מכלול העדויות מצביע על תפקידו כגורם מפתח בתהליכי הזדקנות".
המסע אל מנגנון ההזדקנות
בשלב הזה עבר המחקר מהשאלה העקרונית על תוחלת חיים בריאה לחקירה מדויקת של פעולתו של החלבון עצמו. במסגרת המחקר הנוכחי הובילה הדוקטורנטית נגה טויטו את השאלה הבסיסית ביותר: מה עושה Sirt6 בפועל, ועל אילו תהליכים הוא פועל בגוף. "החלבון Sirt6 הוא כמו כלי", מרחיב פרופ' כהן. "רוב החלבונים הם מכונות - הם יודעים לעשות משהו. השאלה הייתה על מי הוא עובד, מיהם החומרים שדרכם הוא מוציא לפועל את הפעולה שלו".
השלב הראשון כלל מיפוי רחב של נקודות הפעולה של החלבון. "היא זיהתה המון אתרים שבהם הוא עובד, אך כשהסתכלנו יותר לעומק ראינו שאחד הדברים שבלטו במיוחד היה מסלול שנקרא One Carbon. זה מסלול מאוד חשוב בגוף שלנו. למה הוא תפס את העין? כי הוא מייצר גז בשם H₂S", אומר פרופ' כהן. "מדובר במולקולה יוצאת דופן: באופן מפתיע, כשיש לך הרבה ממנה אתה מת, אבל אתה חייב לשמור אותה ברמה מסוימת. ואם אתה מעלה אותה טיפה, אתה מקבל את האפקטים של הגבלת קלוריות. שיערנו שאולי חלק גדול מהאפקט של Sirt6 קשור לזה".
"פתאום גילינו את מגוון היכולות של Sirt6. זה פותח לנו אפשרות לגישה מדויקת יותר שבה נוכל לפתח רפואה מותאמת באופן אישי. הדבר השני שזה פתח – זה נתן לנו הסבר איך Sirt6 עובד. הצעד הגדול הבא הוא לפתח תרופות שמגבירות את Sirt6, כדי לקבל הארכת חיים בריאה באדם"
הבדיקות שביצעה טויטו חיזקו את ההשערה. "היא הראתה ש- sirt6 שומר את הגז בטווח הנכון", מסביר פרופ' כהן. עם הגיל היכולת שלנו לייצר אותו קטנה באופן משמעותי, ו- sirt6 שומר אותו בטווח הנכון - מעלה אותו קצת ומונע את העלייה הגדולה שלו. קראנו לזה במאמר 'רגל אחת על הברקס, רגל אחת על הגז' – הוא שומר אותו בתחום הנכון שבו אתה מקבל הארכת חיים. זה סגר לנו את המעגל", מסכם כהן. "ידענו שיש תופעה של הגבלת קלוריות, ידענו ש- sirt6 משחק שם תפקיד, ועכשיו מצאנו את הרכיב החסר - את הגז שדרכו הוא מאריך חיים".
כעת, לדברי פרופ' כהן נפתחות מספר אסטרטגיות אפשריות. "אפשר רק להגביר את רמות ה-H₂S, ואפשר להפעיל את Sirt6 עצמו". ההבדל, הוא מדגיש, משמעותי. "אם נפתח תרופות שרק יעלו טיפה את רמת הגז, נצליח לשפר במעט את תוחלת החיים. אבל אם נפתח תרופות שמעלות את הפעילות של sirt6, נוכל לקבל מגוון רווחים. sirt6 דואג לתיקון DNA, הוא פעיל כאנטי-סרטני מכיוון אחר לגמרי. על בסיס המחקר הקודם הוקמה חברת סירטלאב, שמפתחת תרופות שמפעילות את Sirt6 במטרה להאריך תוחלת חיים בריאה בבני אדם".
לדברי פרופ' כהן, לממצאי המחקר יש שתי משמעויות מרכזיות. הראשונה נוגעת להבנה רחבה יותר של פעילות החלבון. "המחקר פתח כמה דברים", הוא אומר. "פתאום גילינו את מגוון היכולות של Sirt6. זה פותח לנו אפשרות לגישה מדויקת יותר שבה נוכל לפתח רפואה מותאמת באופן אישי. הדבר השני שזה פתח – זה נתן לנו הסבר איך Sirt6 עובד", הוא אומר. על בסיס ההבנה הזו, הוא מצביע על השלב הבא במחקר. "הצעד הגדול הבא הוא לפתח תרופות שמגבירות את Sirt6, כדי לקבל הארכת חיים בריאה באדם".
המחקר נערך בשיתוף פעולה עם קבוצת המחקר של פרופ' רפאל דה קבו מהמכון הלאומי להזדקנות (NIA) בארה"ב, בתמיכת רשת סגול, קרן המדע הלאומית של ארה"ב (BSF), הקרן הלאומית למדע (ISF) ומשרד החדשנות, המדע והטכנולוגיה של ישראל.
