במשך שנים התרגלנו לחשוב שמחלות נוירולוגיות מתחילות כשהגוף מאותת: כשהזיכרון נחלש, כשהתנועה משתבשת, כשההתנהגות משתנה. אבל מה אם כל זה הוא רק השלב המאוחר של תהליך שקט שמתחיל הרבה קודם עמוק בתוך הגוף, הרבה לפני שמופיע הסימן הראשון שמדליק נורה אדומה?
מחקר רחב שהיקף שהתבסס על ניתוח נתונים של יותר ממיליון בני אדם ונערך על ידי חוקרים מהמרכז הגנטי של חברת התרופות Regeneron Pharmaceuticals, ופורסם לאחרונה בכתב העת Nature, מציע תשובה מטרידה: אצל חלק מהאנשים, הדרך למחלות נוירולוגיות מתחילה שנים לפני הופעת התסמינים, לעיתים אפילו עשור קודם לכן.
החוקרים בחנו שינויים גנטיים מסוימים שבהם מקטעים קצרים ב-DNA חוזרים על עצמם שוב ושוב במספר חריג, וגילו כי אותם שינויים אינם רק "סמן סיכון" תיאורטי. למעשה, כבר בשלב מוקדם ניתן לזהות אצל נשאים שלהם סימנים ביולוגיים ממשיים - החל משינויים עדינים במבנה המוח ועד לעלייה במדדים בדם שמעידים על פגיעה בתאי עצב. בסרטון הבא: העיתונאי אורן נהרי סיפר שהוא חולה ב-ALS.
אורן נהרי סיפר לרוני קובן שהוא לקה ב-ALS
(באדיבות כאן)
מי שהוביל את המחקר הוא ד"ר סהר גלפמן, חוקר גנטיקה חישובית ב-Regeneron Genetics Center בארה"ב. לדבריו, היכולת לבצע מחקר בקנה מידה כזה היא תוצאה של תשתית מחקרית ייחודית שנבנתה לאורך שנים. את דרכו האקדמית החל בפקולטה לרפואה באוניברסיטת תל אביב, אבל כבר למעלה מעשור הוא פועל מארה"ב. "עשיתי את הדוקטורט שלי בתל אביב, וכמו הרבה חוקרים יצאתי לפוסט-דוקטורט בחו"ל", הוא מספר. "הגעתי לאוניברסיטת דיוק והצטרפתי לחוקר עולמי לחקר גנטיקה של אוכלוסיות של בני אדם. בסיום הפוסט-דוקטורט הייתי קרוב מאוד לחזור לארץ, אך במקביל הציעו לי את המשרה הזאת. היה קשה לוותר על הזדמנות כזאת והחלטנו להישאר עוד קצת. היום אנחנו בארה"ב כבר מעל 10 שנים".
"לרוב ישנם רצפים חוזרים בגן שגורמים לנזק בתוך הנוירונים. השינוי בגן משנה את ההוראות לייצור החלבון, כך שנוצר חלבון מעוות שנוטה להצטבר וליצור גושים בתוך התא. הגושים האלה מצטברים, יוצרים עומס על תא העצב, ובסופו של דבר גורמים לו למות"
מחלות נוירודגנרטיביות הן קבוצה של מחלות, בהן ALS או מחלת הנטינגטון, שמתאפיינות בניוון הדרגתי של תאי עצב במוח - תהליך איטי שלרוב מתגלה רק בשלב מתקדם יחסית. ד"ר גלפמן מסביר כי הבסיס לניוון הזה טמון בשינויים עמוקים ברמה הגנטית. "לרוב ישנם רצפים חוזרים בגן שגורמים לנזק בתוך הנוירונים. השינוי בגן משנה את ההוראות לייצור החלבון, כך שנוצר חלבון מעוות שנוטה להצטבר וליצור גושים בתוך התא. הגושים האלה מצטברים אחד על השני, יוצרים עומס על התא, ובסופו של דבר גורמים לתא העצב למות".
לדבריו, אותם שינויים אינם חריגים לחלוטין, אלא מבוססים על תופעה ביולוגית שקיימת אצל כולנו, אך במקרים מסוימים יוצאת משליטה. "אלו רצפים חוזרים שגם לי ולך יש. למשל, בגן שגורם להנטינגטון אנחנו מצפים ל-19 חזרות באדם ממוצע, אלא שבחלק מהמקרים מספר החזרות גדול משמעותית מהטווח התקין. יש אנשים שיש להם הרחבות של החזרות האלה הרבה יותר גדולות ממה שיש לי ולך - 40, 50 ויותר".
למרות שהמנגנון הבסיסי דומה, אופן הפגיעה משתנה ממחלה למחלה. "הנוירונים מתחילים למות בכל מחלה באזור שונה במוח, וההידרדרות אחר כך היא שונה", הוא אומר. "לצורך העניין, ב-ALS הנוירונים מתחילים למות בקליפת המוח המוטורית או בגזע המוח, וברגע שהנוירונים האלה מתים, הוראות מפסיקות להגיע לשרירים והשרירים מתנוונים. לעומת זאת, במחלת הנטינגטון, הפגיעה מתמקדת באזור אחר לחלוטין, באזור שנקרא הסטריאטום, שאחראי על תנועה והיבטי התנהגות שונים, ולכן אחד התסמינים במחלה זו הוא תנועה לא רצונית או שינויים התנהגותיים".
הרבה נשאים, פחות חולים: הפער שנחשף
כדי להבין עד כמה התופעה הזו נפוצה ומה המשמעות שלה באוכלוסייה רחבה, החוקרים בחנו מספר חסר תקדים של אנשים. "התחלנו מריצוף DNA של מעל מיליון איש", מגלה ד"ר גלפמן, "השתמשנו בשתי תוכנות ידועות שיכולות לרוץ על DNA ונכתבו לצורך מציאת המוטציות הספציפיות האלה. אחר כך עשינו שימוש בתוכנות האלה בשביל לשלוף החוצה את אורכי המוטציות. למשל, הרצפים שחוזרים בגן שגורם להנטינגטון. כשאנחנו מסתכלים על כל המיליון איש ובודקים כל אחד מהגנים לגופו, אנחנו יכולים לזהות את האנשים שיש להם הרחבות של החזרות האלה. זו פעם ראשונה שדבר כזה מתבצע על פני כמות אדירה של אנשים ועל פני עשרות גנים. זה אפשר לנו לראות הרבה דברים שלא ראו קודם".
למעשה, היקף הנתונים החריג, אפשר לחוקרים לראשונה לבחון את אותם שינויים גנטיים לא רק במשפחות שבהן המחלה מוכרת, אלא בקרב יותר ממיליון בני אדם מהאוכלוסייה הכללית. "בגלל שאנחנו מתעסקים במיליון איש, זה המחקר הראשון שבדק כמה סוגים של קבוצות מוצא שונות", אומר ד"ר גלפמן. "מחלות כמו הנטינגטון ו-ALS מאוד נפוצות באירופאים לבנים. בדרך כלל מחקר גנטי מאוד מרוכז באנשים לבנים, אבל כאן יכולנו לראות תמונה הרבה יותר רחבה של המוטציות האלה באזורים שונים, בקבוצות גנטיות שונות, שמוצאם גם מאסיה או אפריקה".
"כשאתה מסתכל על מיליון איש שלרובם אין היסטוריה של המחלה במשפחה, אתה רואה שיש הרבה יותר משפחות שיש להן את המוטציה ואין להן את המחלה. זה נתן לנו הבנה לזה שיש כנראה הרבה גורמים אחרים המשפיעים על הסיכוי לקבל את המחלה"
אחת התובנות המרכזיות שעלו מהנתונים נוגעת לפער בין נשאות למחלות בפועל. "קודם כל אנחנו רואים הרבה יותר מהמוטציות האלה במיליון איש באוכלוסייה ממה שהיית מצפה", מציין ד"ר גלפמן. "הנטינגטון היא בערך אחת ל-10,000, אבל אנחנו רואים את המוטציות בגן שגורם להנטינגטון פי כמה יותר - בין פי חמש לעשר יותר באוכלוסייה ממה שאתה רואה חולים בפועל. זה נכון גם להרבה מחלות אחרות כמו ALS ואטקסיה"
ד"ר סהר גלפמןהתמונה הזו מציירת מציאות מורכבת הרבה יותר ממה שחשבו עד היום. "בהנטינגטון תמיד אומרים שאם יש לך את המוטציה אתה תקבל את המחלה בשלב מסוים בחיים. כשאתה מסתכל על משפחות שבהן לאבא היה הנטינגטון ולבן יש את המוטציה, אתה מניח שגם הוא יחלה בסוף", הוא מסביר. "אבל כשאתה מסתכל על מיליון איש שלרובם אין היסטוריה של המחלה במשפחה, אתה רואה שיש הרבה יותר משפחות שיש להן את המוטציה ואין להן את המחלה. זה נתן לנו הבנה לזה שיש כנראה הרבה גורמים אחרים המשפיעים על הסיכוי לקבל את המחלה, סביבתיים וגנטיים".
מעבר להבנה של שכיחות המוטציות, המחקר אפשר לחוקרים לזהות גם דפוסים רחבים יותר, ובניהם הבדלים בין אוכלוסיות. "אנחנו יכולים להצביע על אוכלוסיות מסוימות שבהן יש עודף מוטציות", אומר ד"ר גלפמן. "למשל, יש מוטציה מסוימת שגורמת לסוג מסוים של אטקסיה ספינוסרבלרית. במקרה של המאמר, ראינו שהיא הרבה יותר נפוצה באנשים שמוצאם בדרום אסיה".
לדבריו, היכולת לזהות דפוסים כאלה עשויה לשנות גם את אופן המחקר בעתיד. "זה מאפשר לנו להבין איפה המוטציות נפוצות יותר ואיפה פחות, ולכוון את המחקר לחפש את המוטציות האלה באוכלוסיות ספציפיות", הוא מסביר. "זה יכול לעזור גם בזיהוי אזורים שבהם האבחנה פחות מדויקת, או לחלופין להבין אם יש גורמים שמגנים על אוכלוסיות מסוימות למרות שיש בהן יותר מהמוטציות".
חלק משמעותי מהתובנות הללו התאפשר בזכות מאגר נתונים ייחודי בשם ה UK Biobank - מאגר מחקר ענק מבריטניה, שבו נאסף מידע גנטי ורפואי אנונימי על כחצי מיליון אנשים לאורך שנים. "בערך חצי מיליון מתוך האנשים במחקר מגיעים מהמאגר הזה", אומר ד"ר גלפמן. "אספו אנשים בבריטניה כבר בתחילת המאה ועוקבים אחריהם במשך עשרות שנים. עושים להם בדיקות הדמיה, לוקחים דם, בודקים חלבונים ומקבלים כל הזמן עדכונים על המצב הרפואי שלהם. השלב הראשון של ריצוף ה-DNA בפרויקט הזה נעשה אצלנו. אנחנו מאוד מעורבים בעבודה"
העתיד: אבחון מוקדם וטיפול מניעתי
החיבור בין המידע הגנטי לבין הנתונים הרפואיים אפשר לחוקרים לשאול שאלה קריטית: האם ניתן לזהות סימנים מוקדמים למחלה, עוד לפני שהיא מתפרצת. במקום להסתמך רק על אבחנות רשמיות או תסמינים שכבר הופיעו, החוקרים יכלו להשוות בין אנשים שנושאים את המוטציות לבין מצבם בפועל: איך נראה המוח שלהם בהדמיות, אילו שינויים מופיעים בדם, והאם כבר יש רמזים לנזק גם כשהאדם עצמו מרגיש בריא לחלוטין. במילים אחרות, הם לא חיפשו רק מי חולה, אלא מה קורה בגוף הרבה לפני שמישהו בכלל יודע שהוא בדרך לשם.
"יש לנו את המוטציות האלה, ואז אנחנו שואלים - האם אנשים שיש להם את המוטציות האלה נראים אחרת בהדמיות מוח? האם החלבונים שלהם בדם שונים?", הוא מסביר. התשובה, לדבריו, הייתה מפתיעה. "ראינו שבאותם אנשים יש ניוון של אזורים שונים במוח. אנחנו משתמשים באלגוריתמים כדי למדוד נפח של האזורים השונים במוח מתוך תמונות ההדמיה. לא ציפינו לראות שום דבר משמעותי. אבל הביולוגיה יותר חזקה מאיתנו".
למחלות האלה אין עדיין תרופה, אבל יש המון ניסויים קליניים. מוקדם יותר השנה הצגתי בכנס גילויים חדשים בהנטינגטון - גנים שאם אתה מוריד אותם, המחלה פורצת הרבה יותר מאוחר. הגנים האלה מניעים את ההרחבות ב-DNA, ואם עוצרים אותם – יכולים להאט ואולי למנוע את התקדמות המחלה"
החוקרים הופתעו לראות כי הממצא המרכזי היה עקבי בין מחלות שונות. "ראינו שבאנשים שיש להם את המוטציות האלה, האזור הספציפי במוח שאמור להתנוון במחלה כבר מתנוון", הוא מגלה. "בדקנו שלוש מחלות - הנטינגטון, אטקסיה ו-ALS, ובכל אחת מהן האזור במוח שאמור להיפגע כבר מראה סימנים של ניוון. בהנטינגטון למשל, האזור הזה כבר מנוון בערך ב-20% מהממוצע אצל נושאי המוטציה - גם אצל גברים וגם אצל נשים. כלומר, הניוון כבר קיים". כדי לוודא שלא מדובר בהטיה, החוקרים חזרו על הניתוח, הפעם ללא חולים מאובחנים. "הוצאנו את כל מי שכבר יש לו את המחלה - והתוצאה נשארה. כלומר, גילינו כי גם אנשים שיש להם את המוטציה אבל עדיין לא חלו סובלים מניוון כלשהו במוח".
המשמעות ברורה: התהליך מתחיל הרבה לפני האבחון. "אנחנו לא הראשונים שמדווחים שבהנטינגטון המוח מתנוון לפני שיש סימפטומים", אומר ד"ר גלפמן, "אבל אנחנו הראשונים שאומרים שלפי בדיקות הדמיה וריצוף DNA של אותו אדם אנחנו יכולים לדעת אם הוא כבר מפתח את המחלה". לדבריו, ייתכן שניתן לזהות את התהליך הזה שנים מראש. "אנחנו מעריכים שבמקרה של הנטינגטון, מה שאנחנו רואים מתאים בערך לעשר שנים לפני פריצת המחלה. אם נוכל לזהות אנשים כאלה מוקדם, יהיה ניתן לשלוח אותם לבדיקות, לעקוב, ולהבין מי נמצא בתהליך. ברגע שיש לנו את היכולת לזהות את זה מוקדם, השלב הבא הוא טיפול מניעתי. למנוע מהאנשים האלה להגיע בכלל למצב שבו המחלה מתפרצת".
זה כבר אפשרי היום?
"זו שאלת המיליון דולר. במחלות האלה אין עדיין תרופה, אבל יש המון ניסויים קליניים על ידי חברות רבות. יש מאמץ עצום לפתח תרופות", הוא אומר. "מוקדם יותר השנה הצגתי בכנס גילויים חדשים בהנטינגטון שמצאנו ממש לאחרונה - גנים שאם אתה מוריד אותם, המחלה פורצת הרבה יותר מאוחר. כלומר, הגנים האלה מניעים את ההרחבות ב-DNA, ואם עוצרים אותם – יכולים להאט ואולי למנוע את התקדמות המחלה. אז לשאלה האם יש תרופות, יש כיוון ברור למה צריך לעשות. העתיד הרבה יותר אופטימי ממה שהיה לפני חמש או עשר שנים, וישנן אפשרויות רבות לפיתוח תרופות חדשות".
