סרטן הלבלב נותר לאורך השנים אחד האתגרים הקשים ביותר ברפואה האונקולוגית, עם מיעוט אפשרויות טיפול ותוצאות צנועות יחסית גם בניסויים מתקדמים. כעת, תוצאות חדשות מצביעות על תקווה זהירה לשינוי בתחום. חברת Revolution Medicines דיווחה ביום שני האחרון כי תרופה ניסיונית שפיתחה לסרטן הלבלב הצליחה בניסוי קליני שלב 3 שזכה לציפייה רבה, עם תוצאות שעשויות לשנות את פני הטיפול במחלה: התרופה כמעט הכפילה את משך ההישרדות של המטופלים והפחיתה בכ-60% את הסיכון למוות בהשוואה לכימותרפיה.
לפי הודעת החברה, הכדור היומי -Daraxonrasib שמו - עמד בכל יעדי הניסוי, הראשיים והמשניים, בקרב חולי סרטן לבלב דרגה 4 שמחלתם התקדמה לאחר טיפול כימותרפיה קודם. משך ההישרדות החציוני בקרב המטופלים שנטלו את התרופה עמד על 13.2 חודשים, לעומת 6.7 חודשים בלבד בקרב אלו שקיבלו כימותרפיה – שיפור של שישה חודשים וחצי.
"אלו תוצאות דרמטיות שעתידות לשנות את הפרקטיקה הרפואית, וכעת המיקוד שלנו הוא לנוע במהירות כדי להביא את אפשרות הטיפול החדשה הזו לחולים שזקוקים לה בהקדם", אמר מנכ"ל החברה, מארק גולדסמית'. גולדסמית' הוסיף כי מדובר בתוצאות "חסרות תקדים", והדגיש כי עד כה "אף תרופה לא הראתה שיפור בהישרדות הכוללת של יותר משנה בניסוי שלב 3 בסרטן הלבלב". בתוך כך החברה מתכננת להגיש בקרוב בקשה לאישור למנהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) באמצעות מסלול מואץ המאפשר בחינה מואצת של תרופות בתוך חודשים ספורים.
סרטן הלבלב נחשב לאחד מסוגי הסרטן האגרסיביים ביותר, עם שיעור הישרדות לחמש שנים של כ-13% בלבד – הנמוך מבין סוגי הסרטן המרכזיים. התרופה החדשה מכוונת למוטציות ב-KRAS - קבוצה של שינויים גנטיים שמניעים את צמיחת הגידול ונמצאים בכ-90% ממקרי סרטן הלבלב. "התוצאות הללו פותחות עידן חדש של תרופות המכוונות ל-KRAS בסרטן הלבלב - מחלה שטופלה עד כה כמעט אך ורק באמצעות כימותרפיה תוך-ורידית ציטוטוקסית”, אמר גולדסמית'.
פרופ' טליה גולן: "זו תרופה ראשונה מסוגה. אלה תוצאות שעד כה לא ראינו בסרטן הלבלב, ואני חושבת שהשינוי הזה יהיה מאוד משמעותי לחולים. KRAS היא אחת מהמוטציות המשמעותיות בסרטן הלבלב. התרופה הנוכחית מעכבת את רוב הסוגים שלה. זה לא משנה אם לאדם יש סוג אחד או אחר. זו פריצת דרך משמעותית"
גם בקרב הרופאים נשמעת התרגשות לא מבוטלת. ד"ר שובהאם פאנט, פרופ' לאונקולוגיה של מערכת העיכול במרכז הסרטן MD Anderson, הגדיר את התוצאות כ"מהפכניות". לדבריו, "הייתי מעורב במספר רב של מחקרים שנכשלו, וגם בניסויים חיוביים בעבר ראינו הארכת חיים של שבועות או חודשים בלבד". ד"ר פאנט, שליווה את פיתוח התרופה מראשיתו והשתתף בניסויים הקליניים שלה, התקשה להסתיר את התרגשותו ואף נחנק כמה פעמים במהלך ריאיון שבו תיאר את משמעות התוצאות עבור המטופלים - בהם גם חולה שהשתתף בניסוי המרכזי ואותו פגש זמן קצר לפני הריאיון. "היום אני פשוט אסיר תודה", אמר.
המוטציה שלא פוצחה – עד עכשיו
על רקע הנתונים החריגים, גם בישראל מתקבלת הבשורה בהתרגשות. פרופ' טליה גולן, מנהלת יחידת סרטן לבלב ומעבדת המחקר במרכז הרפואי שיבא, מסבירה כי מדובר בשינוי של ממש. "זו תרופה ראשונה מסוגה. המנגנון שלה ייחודי. אלה תוצאות שעד כה לא ראינו בסרטן הלבלב, ואני חושבת שהשינוי הזה יהיה מאוד משמעותי לחולים", היא אומרת, "מדובר במחקר פאזה שלישית שנערך בעיקר בארה"ב וקצת באירופה. לצערי לא הצלחנו להביא אותו לארץ. אגב, ממש בסוף השבוע הקרוב אנחנו אמורים להציג תוצאות פרה-קליניות (במעבדה) עם התרופה בכנס בינלאומי. אני לא נוסעת בגלל המצב בארץ".
בבסיס פיתוח התרופה, עומדת, כאמור מוטציית KRAS. "היא אחת מהמוטציות העיקריות והמשמעותיות בסרטן – לא רק בסרטן הלבלב. היא דומיננטית ב-90% ממטופלי סרטן הלבלב, בכ-40% ממטופלי סרטן המעי הגס וגם מאוד שכיחה בסרטן הריאות", ממשיכה פרופ' גולן, "שנים ניסו לטרגט אותה. ההתקדמות המשמעותיות קרתה לפני מספר שנים כשהצליחו לטרגט סוג מאוד נדיר שלה".
בניגוד לניסיונות קודמים שהתמקדו בתתי-סוגים ספציפיים של המוטציה, פרופ' גולן מדגישה כי הבשורה האמיתית היא כי כאן מדובר בגישה רחבה יותר שעשויה להתאים למספר גדול יותר של חולים. "התרופה הנוכחית מעכבת את רוב ה-KRAS", היא מוסיפה, "זה לא משנה אם לאדם יש סוג אחד או אחר – המנגנון שלה יותר כללי. זו פריצת דרך משמעותית בכל ענף האונקולוגיה".
התרופה משכה תשומת לב ציבורית גם לאחר שבן סאסה, סנאטור רפובליקני לשעבר שאובחן בסוף השנה שעברה עם סרטן לבלב מתקדם והוערך כי נותרו לו חודשים ספורים לחיות, שיתף בריאיון לניו יורק טיימס את ניסיונו עם התרופה. לדבריו של סאסה, מטופל של ד"ר פאנט, מאז שהחל ליטול אותה הצטמצמו הגידולים בגופו בכ-76%. עם זאת, הוא גם תיאר גם תופעות לוואי קשות כולל פריחה משמעותית בפנים. במהלך הריאיון שהעניק לתקשורת אף נראה כי עור פניו מתקלף.
פרופ' טליה גולן: "רוב התרופות האונקולוגיות לא באות ללא מחיר של תופעות לוואי. אנחנו יודעים לטפל בתופעות הלוואי האלה, אבל הן לא זניחות. אני מניחה שהשלבים הבאים יהיו לראות איך אפשר יהיה בעתיד לשלב את התרופה עם טיפול כימותרפי"
באשר לתופעות הלוואי, גולדסמית' הדגיש כי החברה אינה יכולה להתייחס למקרים של מטופלים בודדים, אך ציין כי פריחה היא תופעת לוואי מוכרת של התרופה, שבדרך כלל ניתנת לניהול. ד"ר פאנט הוסיף כי מרבית המטופלים בניסויים אכן חווים פריחה, אך פחות מ-10% מפתחים פריחה "דרמטית”. לדבריו, ניתן להתמודד עם התופעה באמצעות הפסקה זמנית של הטיפול או טיפול אנטיביוטי.
"בכנות, מאז שהתחלנו את המסע הזה לפני שלוש שנים, אנחנו הולכים ומשתפרים בניהול תופעות הלוואי, ואני חושב שנמשיך להשתפר בזה”, אמר. מהחברה נמסר כי התרופה הציגה פרופיל בטיחות שניתן לניהול גם בניסוי המרכזי, וכי לא נצפו בעיות בטיחות חדשות. תוצאות מלאות של הניסוי צפויות להתפרסם בכנס רפואי בהמשך.
גם פרופ' גולן מדגישה כי לצד הבשורה, יש להתייחס גם להיבט תופעות הלוואי. "התרופה היא לא ללא תופעות לוואי", היא מציינת. "יש לה תופעות לוואי מורכבות קצת – שלשולים, פריחה בעור שיכולה להיות מאוד קשה, אבל רוב התרופות האונקולוגיות לא באות ללא מחיר של תופעות לוואי. אנחנו יודעים לטפל בתופעות הלוואי האלה, אבל הן לא זניחות. אני מניחה שהשלבים הבאים יהיו לראות איך אפשר יהיה בעתיד לשלב את התרופה עם טיפול כימותרפי".
בין פריצת הדרך לאישור
כעת החברה מתכננת להגיש את התרופה לאישור כקו טיפול שני עבור מטופלים שמחלתם התקדמה לאחר טיפול כימותרפיה קודם - ובמקביל מנהלת ניסוי שלב 3 נוסף בקרב חולים שאובחנו לאחרונה. לדברי ד"ר אנדרו אגירה, סגן מנהל מרכז המחקר לסרטן הלבלב "הייל פאמילי", וממובילי המרכז לטיפולים מבוססי KRAS במכון דנה-פרבר לחקר הסרטן. מדובר ב"קפיצת מדרגה אדירה" שמעוררת התלהבות רבה.
"זה באמת נותן סיבה לאופטימיות לכל התחום - שהכוונת KRAS באוכלוסיית המטופלים הזו, ובתקווה גם בהקשרים נוספים של סרטן הלבלב ומחלות קשות אחרות, תביא תועלת אמיתית למטופלים ותהיה משהו שנוכל להמשיך לפתח, להרחיב ולשלב עם טיפולים נוספים", אמר.
בעקבות פרסום התוצאות זינקה מניית החברה ביותר מ-30%, והשלימה עלייה של כ-274% בשנה האחרונה - בין היתר בשל העובדה שהיא נתפסת מזה זמן כמועמדת לרכישה. שווי השוק של החברה חצה כעת את רף 26 מיליארד הדולר. עם זאת, גולדסמית' הבהיר כי החברה מתמקדת כעת בהיערכות לאישור ולהשקת התרופה, ולא באפשרות של מכירה.
אלא שלצד התקווה שמעוררות התוצאות, המציאות עבור המטופלים מורכבת הרבה יותר. בין פריצת הדרך המדעית לבין האפשרות לקבל את הטיפול בפועל, יש לא פעם תקופה של המתנה - תקופה שמלווה בחוסר ודאות, ולעיתים גם בתחושת תסכול עבור חולים ובני משפחותיהם. פרופ' גולן מדגישה כי חשוב לדבר על הפער הזה בכנות וברגישות. "אלה נקודות מאוד חשובות להעביר למטופלים. לפי שעה אנחנו לא יכולים להשיג את התרופה. היא צריכה לעבור אישור של ה-FDA. זה תהליך, וזה באמת דבר לא פשוט למטופלים".
מאחורי ההמתנה הזו עומדת גם מציאות מורכבת יותר של פיתוח תרופות. "הדברים לא נגישים לאף אחד בעולם, גם בארה"ב התרופה עדיין לא זמינה. יש סיבה שתרופה צריכה לעבור את כל השלבים. במשך שנים היו עשרות מחקרי פאזה 3 בסרטן הלבלב שנכשלו, ורוב התרופות לא מצליחות להגיע לקו הסיום. כאן יש תרופה שכן מצליחה לעבור את כל השלבים - וזה בדיוק מה שמדגיש עד כמה חשוב שתהליך הפיתוח יהיה מסודר ומבוקר", היא אומרת.
"אם היינו משתמשים בתרופות שלא הוכיחו אפקטיביות בצורה מסודרת, היינו עלולים לתת למטופלים טיפולים לא יעילים וריבוי תופעות לוואי. לכן חשוב שהתרופה תעבור את כל המסלול. אני חושבת על המשפחות, על החולים שאינם, על החולים העתידיים והחולים שעכשיו. חשוב שלא נאבד את התקווה, בטח בתקופה כזאת"
