האם נמצא שימוש חדש לאחת התרופות המפורסמות בעולם? מחקר שהתפרסם לאחרונה בכתב העת המדעי Cancer Research מצא כי סילדנאפיל, החומר הפעיל בוויאגרה, עשוי להגביל את יכולתם של תאי סרטן להתפשט וליצור גרורות. החוקרים ממעבדתה של פרופ' איילת ארז במכון ויצמן למדע, בהובלת ד"ר ירדן אריאב, חשפו מנגנון שלא היה מוכר עד כה: התרופה מפחיתה את זמינות הכולסטרול לתאי הסרטן, מרכיב חיוני בקרום התא, שלו הם זקוקים כדי להתנתק מהגידול, לנדוד בגוף ולפלוש לרקמות חדשות.
סילדנאפיל נבחן במקור כטיפול בתעוקת חזה וביתר לחץ דם, אך במהלך הניסויים התברר כי השפעתו על כלי הדם מובילה גם לזקפה. מה שהתגלה כתופעת לוואי הפך את ויאגרה לאחת התרופות המוכרות והנפוצות בעולם. "מאחר שהתרופה נמצאת בשימוש נרחב כבר שנים רבות, יש מידע רב על בטיחותה ועל תופעות הלוואי שלה", מספרת פרופ' ארז, רופאת ילדים מומחית בגנטיקה ודיקנית בית הספר לרפואה על שם גוטווירט במכון ויצמן למדע. "ההנחה הייתה שאם נצליח להוכיח את המנגנון, יהיה קל יותר להעביר אותה לשימוש בחולים".
"הירידה בכמות הכולסטרול בממברנה פוגעת בגמישות ובניידות של תאי הסרטן. תכונות אלה נחוצות לתאים כדי לשנות את צורתם, להתנתק מהגידול, לחדור דרך רקמות ולהתבסס באיברים אחרים"
הדרך לגילוי החלה בניתוח חישובי שנערך בשיתוף מעבדתו של פרופ' איתן רופין, שכיהן אז כראש המעבדה למדעי הנתונים במכון הלאומי לסרטן בארצות הברית. החוקרים חיפשו גנים שהשתקתם עשויה להיות קשורה לשיפור בהישרדותם של חולי סרטן. אחד הגנים שעלו בניתוח היה PDE5A האחראי על ייצור האנזים PDE5, שאותו מעכבת ויאגרה. "חיפשנו בין הגנים שעלו בניתוח כאלה שכבר קיימות תרופות המעכבות את החלבונים שהם מקודדים, מפני שזה עשוי לקצר מאוד את הדרך אל החולה", מסבירה פרופ' ארז. "כך הגענו לגן PDE5A ולוויאגרה, תרופה שנמצאת בשימוש כבר שנים רבות".
תאי סרטן. החוקרים הופתעו לגלות שהשימוש בוויאגרה גרם להם להפסיק לנדוד
(צילום: shutterstock)
ד"ר אריאב בחן את השפעת התרופה על שורה של תכונות אגרסיביות המאפיינות תאים סרטניים, ובהן חלוקה בלתי מבוקרת, עמידות למוות תאי ויצירת גרורות. "הוא מצא שהתכונה שעליה ויאגרה משפיעה במידה הרבה ביותר היא יכולתם של התאים לנדוד", מספרת פרופ' ארז. "ראינו שההשפעה חוזרת בתאים של סרטן השד, סרטן הריאות וסרטן המעי. בכל פעם שהוספנו ויאגרה, התאים הפסיקו לנדוד".
כדי לוודא שאין מדובר בהשפעה צדדית הייחודית לסילדנאפיל, בדקו החוקרים תרופות נוספות המעכבות את אותו אנזים. "מצאנו שכל המעכבים של PDE5 יוצרים את אותו אפקט, ולא רק ויאגרה. לעומת זאת, כאשר עיכבנו גן אחר מאותה משפחה, לא ראינו את ההשפעה הזאת. כך הבנו שמדובר באפקט ספציפי הקשור למנגנון הפעולה של התרופה, ולא בתופעת לוואי".
לאחר שהתברר כי התרופה פוגעת ביכולת הנדידה של תאי הסרטן, ביקשו החוקרים להבין מה מתחולל בתוכם. "ראינו שמצטברים בהם מעין שקיקים של שומן", מספרת פרופ' ארז. "כשבדקנו מה נמצא בתוך השקיקים האלה, גילינו הצטברות של כולסטרול".
מימין: פרופ' איילת ארז וד"ר ירדן אריאב, מכון ויצמן
(צילום: מכון ויצמן)
בדיקה מעמיקה יותר העלתה כי הכולסטרול נלכד בליזוזומים, אברונים המשמשים מעין מערכת עיכול פנימית של התא. כדי להבין כיצד גורמת התרופה לתופעה, עקבו החוקרים אחר מנגנון הפעולה שלה: סילדנאפיל מעכב את האנזים PDE5 ומעלה את רמותיה של מולקולת האיתות cGMP שבטיפול בהפרעות זקפה תורמת להרחבת כלי הדם. החוקרים מצאו כי cGMP נקשרת ישירות לחלבון בשם NPC1 האחראי להוצאת הכולסטרול מהליזוזומים. הקשר משבש את פעילות החלבון, גורם לכולסטרול להצטבר בליזוזומים ומפחית את הכמות הזמינה שלו בקרום התא.
"הירידה בכמות הכולסטרול בממברנה פוגעת בגמישות ובניידות של תאי הסרטן", מסבירה פרופ' ארז. תכונות אלה נחוצות לתאים כדי לשנות את צורתם, להתנתק מהגידול, לחדור דרך רקמות ולהתבסס באיברים אחרים. הפגיעה בהן מגבילה את יכולתם ליצור גרורות.
20 שנות מידע רפואי
לאחר הניסויים בתרביות תאים עברו החוקרים לבחון את השפעת התרופה במודלים של סרטן בעכברות, ובהמשך גם בדגימות רקמה של סרטן השד שנלקחו מנשים. "הקפדנו לבצע את הניסויים בעכברות, כדי להראות שהאפקט אינו קשור להשפעת התרופה על הזקפה", אומרת פרופ' ארז. "לאחר מכן רצינו לבדוק אם הממצאים מתקיימים גם בבני אדם".
לשם כך חברו החוקרים למערך החדשנות של שירותי בריאות כללית, בהובלת פרופ' שי בן שחר. במחקר השתתפו גם רופאים וחוקרים מהמרכז הרפואי רבין, בבתי החולים בילינסון והשרון. "לכללית יש מאגר נתונים של כחמישה מיליון מבוטחים, הכולל מידע שהצטבר במשך 20 שנה", מספרת פרופ' ארז. "באמצעות ניתוח אנונימי של הנתונים רצינו לבדוק אם הממצאים שראינו במעבדה ובעכברים באים לידי ביטוי גם בבני אדם".
הניתוח התמקד בגברים שאובחנו בסרטן ומצא קשר סטטיסטי מובהק בין שימוש בסילדנאפיל לבין הישרדות טובה יותר. עוד נמצא קשר למידת החשיפה לתרופה. "כאשר קיבצנו את הגברים שחלו בסוגים שונים של סרטן ובדקנו מי מהם השתמש בוויאגרה, ראינו קשר בין היקף השימוש בתרופה לבין ההישרדות", אומרת פרופ' ארז. "ככל שהשימוש היה רב יותר, ההישרדות הייתה טובה יותר".
החוקרים ביקשו לבחון אם הקשר עשוי לנבוע משיפור במצב הרוח או מהשפעות אחרות הנלוות לשימוש בוויאגרה. לשם כך השוו את התוצאות לנתוניהם של מטופלים שנטלו נוגדי דיכאון נפוצים. "לא ראינו בקרב המשתמשים בנוגדי דיכאון את אותה השפעה שראינו בקרב המשתמשים בוויאגרה", אומרת פרופ' ארז. "יכול להיות שלשיפור במצב הרוח יש תרומה מסוימת, אבל הוא אינו מסביר את התוצאה".
עם זאת, לניתוח הייתה מגבלה הנובעת מכך שהמאגר משקף רק שימוש מתועד בתרופה. "צריך לזכור שוויאגרה נרכשת גם בשוק השחור, משום שיש אנשים שמתביישים לבקש מרשם", מציינת פרופ' ארז. "ייתכן שחלק מהאנשים שסווגו כמי שאינם משתמשים בתרופה נטלו אותה בפועל, ובכל זאת ראינו קשר חזק".
"חשוב להכניס את החולה כולו למשוואה הטיפולית. החולה מורכב מגורמים רבים: הגנטיקה שלו, המיקרוביום, הפעילות הגופנית, התזונה והתרופות שהוא נוטל. כיום אפשר להתחיל לשקלל את המרכיבים האלה ולהבין כיצד הוא פועל"
המנגנון שהתגלה הוביל את החוקרים לבחון גם שימוש משולב בסילדנאפיל ובסטטינים, משפחה ותיקה של תרופות המפחיתות את ייצור הכולסטרול בגוף ומשמשות להורדת רמתו בדם. בעוד שסילדנאפיל כולא את הכולסטרול בליזוזומים ומפחית את זמינותו בקרום התא, הסטטינים מעכבים את ייצורו של כולסטרול חדש. ניתוח הרשומות הרפואיות אפשר לחוקרים לבחון את ההישרדות גם בקרב מטופלים שהשתמשו בשתי התרופות. "בקרב החולים שנטלו את שתי התרופות ראינו את ההישרדות הגבוהה ביותר", אומרת פרופ' ארז. "זה היה ממצא מעודד, מפני שהוא תמך במנגנון שזיהינו".
הממצאים פותחים כיוונים חדשים לטיפול בסוגי סרטן
(צילום: shutterstock)
חשוב להדגיש כי הממצאים הנוגעים להישרדות מבוססים על ניתוח תצפיתי של נתונים רפואיים. הם מצביעים על קשר בין השימוש בסילדנאפיל, לבדו או בשילוב עם סטטינים, לבין הישרדות טובה יותר, אך אינם מוכיחים שהתרופות הן שגרמו לכך. כדי לבחון קשר סיבתי ולקבוע אם מדובר בטיפול יעיל יהיה צורך בניסויים קליניים מבוקרים.
האם ויאגרה תוכל לסייע גם לחולות סרטן השד?
הממצאים מספקים כעת בסיס לבחינת השאלות הקליניות שנותרו פתוחות: אילו סוגי סרטן עשויים להיות רגישים במיוחד לסילדנאפיל, באיזה שלב של המחלה נכון לתת אותו, מהו המינון המתאים ואילו חולים עשויים להפיק ממנו את התועלת הרבה ביותר.
כיוון שמסקרן במיוחד את החוקרים הוא בחינת התרופה בסרטן שד מסוג טריפל נגטיב. בניגוד לסוגים רבים אחרים של סרטן השד, גידולים אלה אינם מגיבים לטיפולים הורמונליים ולכמה מהטיפולים הממוקדים הקיימים, ולכן אפשרויות הטיפול בהם מצומצמות יותר. "דווקא בסוג הזה של סרטן ראינו תגובה טובה מאוד בעכברות", אומרת פרופ' ארז.
חולי הסרטן מורכבים מגורמים רבים שיש להתייחס אליהם
(צילום: shutterstock)
"זה אחד הכיוונים שהייתי רוצה לבחון בניסוי קליני מבוקר, כדי לראות אם הטיפול עשוי לסייע גם לחולות. יש ניסיון רב במתן ויאגרה לגברים, ולכן פרופיל הבטיחות שלה באוכלוסייה הזאת מוכר היטב. גם נשים מקבלות סילדנאפיל, בעיקר לטיפול ביתר לחץ דם ריאתי, אבל עדיין נצטרך להראות שהטיפול בטוח ויעיל בהקשר האונקולוגי".
מבחינתה של פרופ' ארז, שלצד עבודתה כחוקרת היא גם רופאה פעילה, משמעות המחקר רחבה יותר מהאפשרות למצוא לוויאגרה שימוש רפואי נוסף. הוא ממחיש כי התנהגות הגידול אינה נקבעת רק על ידי המוטציות שבתאי הסרטן, אלא עשויה להיות מושפעת גם ממצבו המטבולי של החולה, מאורח חייו ומתרופות שהוא נוטל מסיבות אחרות.
"חשוב להכניס את החולה כולו למשוואה הטיפולית", היא מדגישה. "החולה מורכב מגורמים רבים: הגנטיקה שלו, המיקרוביום, הפעילות הגופנית, התזונה והתרופות שהוא נוטל. כיום, בעזרת מאגרי מידע גדולים וכלי בינה מלאכותית, אפשר להתחיל לשקלל את המרכיבים האלה, לחקור את ההשפעה של כל אחד מהם ולהבין כיצד הוא פועל. לצד חקר המוטציות של הסרטן והשינויים בסביבה הקרובה אליו, צריך לראות גם את האדם כולו".
