אצל 23 מתוך 26 (88.5%) מטופלי זריקת ההרזיה וויגובי שסבלו מעודף שומן בכבד ירדה כמות השומן לרמה תקינה אחרי 72 שבועות של טיפול, כמעט שנה וחצי. כך עולה מניתוח חדש של חברת התרופות נובו נורדיסק שפורסם היום (ה') בכנס השנתי של האיגוד האירופי לחקר הסוכרת (EASD) במילאנו. הסף המקובל הוא 5%: כשהשומן מהווה פחות משיעור זה מרקמת הכבד, הכבד נחשב תקין.
שיעור השומן בכבד של המטופלים ירד בממוצע מ-8.8% ל-3.1%, ירידה של כמעט שני שלישים. השומן נמדד בבדיקת MRI ייעודית (MRI-PDFF), שנחשבת לתקן הזהב בין שיטות ההדמיה למדידת שומן בכבד, בלי צורך בביופסיה.
גלריה
היעד הושג: שיעור השומן ירד בכמעט שני שלישים לרמה תקינה לחלוטין. אילוסטרציה
(צילום: shutterstock)
הנתונים שפורסמו נלקחו מתוכנית הניסויים STEP UP, שבחנה מינון גבוה של סמגלוטייד, החומר הפעיל בוויגובי ובאוזמפיק: 7.2 מ"ג, שנקרא וויגובי HD, פי שלושה מהמינון הרגיל של וויגובי, 2.4 מ"ג. המשתתפים חולקו בהגרלה לאחד משני המינונים או לפלצבו (תרופת דמה), וטופלו במשך 72 שבועות. בניסוי STEP UP, שבו השתתפו מבוגרים עם השמנה שאינם חולי סוכרת, איבדו מקבלי המינון הגבוה בממוצע 18.7% ממשקל גופם, מקבלי המינון הרגיל 15.6% ומקבלי הפלצבו 3.9%. ניסוי מקביל, STEP UP T2D, נערך בחולי סוכרת מסוג 2 עם השמנה.
בדיקות ה-MRI נעשו בתת-קבוצה של 55 משתתפים בניסוי STEP UP, והחוקרים איחדו את הנתונים של שני המינונים. הניסויים נועדו למדוד ירידה במשקל, והניתוח של השומן בכבד נעשה בדיעבד, בלי שהוגדר מראש כאחד מיעדיהם.
"הניתוח הראה שסמגלוטייד הפחית את השומן בכבד של מבוגרים עם השמנה, ונקשר לשיפור כללי בבריאות הכבד", אמר ד"ר אריק לוויץ מהמכון לכבד של טקסס ומאוניברסיטת טקסס בסן אנטוניו, המחבר הראשי של סקירת ניתוח הנתונים. "הממצאים מרמזים שסמגלוטייד עשוי לסייע לטפל במחלת הכבד בשלב מוקדם, לפני שהיא הופכת לבעיה בריאותית חמורה שעלולה לפגוע לאורך זמן בלב, בכליות, בכבד ובבריאות המטבולית. זה חשוב, כי ייתכן שעד שלושה מכל ארבעה אנשים עם השמנה סובלים מעודף שומן בכבד".
מכבד שומני לשחמת
כבד שומני (בשמו המקצועי MASLD, ובעבר "כבד שומני לא אלכוהולי") הוא הצטברות עודפת של שומן בכבד, והוא קשור באופן הדוק להשמנה ולסוכרת מסוג 2. כשלא מטפלים בו, הוא עלול להתקדם לדלקת בכבד השומני (MASH), להצטלקות של רקמת הכבד (פיברוזיס) ובהמשך לשחמת.
ד"ר עידית דותן, מנהלת יחידת הסוכרת ומנהלת המרכז הרב-מקצועי לטיפול בהשמנה במכון לאנדוקרינולוגיה, סוכרת ומחלות מטבוליות במרכז הרפואי בילינסון, אומרת כי "הנתונים החדשים שהוצגו בכנס מחזקים את ההבנה שמחלת הכבד השומני היא הרבה מעבר להצטברות של שומן בכבד: היא חלק ממחלה מטבולית מערכתית, כמו סוכרת, הפרעות בשומני הדם ולחץ דם גבוה, ולכן גם הטיפול בה צריך להיות רחב ולהתייחס למכלול גורמי הסיכון".
ד"ר עידית דותןצילום: רמי זרנגררוב המשתתפים בניסויים בוויגובי היו בשלב מוקדם של המחלה. בניתוח רחב יותר, שאיחד את נתוני 1,919 המשתתפים בשני הניסויים, יותר מ-94% הוגדרו בתחילת הניסוי בסיכון גבוה לכבד שומני, לפי מדד שמבוסס על BMI, היקף המותניים ובדיקות דם. לעומת זאת, פחות מ-1% עמדו בקריטריונים לסיכון להצטלקות מתקדמת בכבד. במילים אחרות, מדובר באוכלוסייה בסיכון גבוה לכבד שומני, אבל כמעט בלי נזק מתקדם לכבד. לפי נובו, גם משתתפים שהתחילו עם מעט שומן בכבד הראו שיפור במדדי בריאות הכבד, אך החברה לא פירטה את הנתונים.
ד"ר עידית דותן: הנתונים החדשים שהוצגו בכנס מחזקים את ההבנה שמחלת הכבד השומני היא הרבה מעבר להצטברות של שומן בכבד. היא חלק ממחלה מטבולית מערכתית, כמו סוכרת, הפרעות בשומני הדם ולחץ דם גבוה, ולכן גם הטיפול בה צריך להיות רחב ולהתייחס למכלול גורמי הסיכון
"הממצאים האלה עוזרים לנו להסתכל מעבר למספר על המשקל ולהבין טוב יותר את איכות הירידה במשקל עם סמגלוטייד", אמר פיליפ קנופ, סגן נשיא בכיר והמנהל הרפואי הראשי של נובו.
לנובו נורדיסק יש גם נתונים מניסוי שבחן את וויגובי כטיפול במחלת הכבד עצמה. בניסוי ESSENCE השתתפו 1,197 חולים עם דלקת בכבד השומני (MASH) והצטלקות בינונית עד מתקדמת. בחלק הראשון שלו נבדקו ביופסיות כבד של 800 המשתתפים הראשונים אחרי 72 שבועות, והתברר ששיעור גבוה יותר ממקבלי וויגובי במינון 2.4 מ"ג, בהשוואה לפלצבו, הגיע לשיפור בהצטלקות בלי החמרה בדלקת, וגם לחלוף הדלקת בלי החמרה בהצטלקות. הניסוי כולו אמור להימשך 240 שבועות, יותר מארבע וחצי שנים, ותוצאות החלק השני צפויות ב-2029. וויגובי במינון 2.4 מ"ג כבר מאושרת לטיפול ב-MASH בארה"ב, בקנדה, בבריטניה, בסין ובמדינות נוספות. המינון הגבוה, 7.2 מ"ג, אינו נבדק כטיפול במחלה.
יתרונות זריקות ההרזיה זוכים לעוד ביסוס מחקרי. אילוסטרציה
(צילום: shutterstock)
לדברי ד"ר דותן, "הנתונים מראים ירידה משמעותית גם בכמות השומן בכבד, כולל בקרב אנשים עם השמנה וכבד שומני ללא סוכרת, ומצביעים על כך שסמגלוטייד (וויגובי) עשוי לשפר לא רק את המשקל ואת המדדים השונים, אלא גם פרמטרים משמעותיים של מחלת הכבד, כולל הצטלקות, שומן ודלקת".
"שינוי משמעותי בתפיסה"
"מבחינה קלינית, התמונה שמצטיירת היא שטיפול יעיל בהשמנה יכול להשפיע על כמה מערכות במקביל: להפחית משקל, להקטין את הסיכון למחלות לב וכלי דם ולהפחית את עומס השומן בכבד, ובחלק מהמטופלים גם להביא לשיפור במאפייני מחלת הכבד עצמה", הוסיפה. "זהו שינוי משמעותי בתפיסה שלנו את הטיפול בהשמנה ובכבד שומני: לא רק טיפול במשקל, אלא התערבות במחלה המטבולית כמכלול".
את הנתונים החדשים צריך לקרוא בזהירות. מדובר בתת-קבוצה קטנה ובניתוח בדיעבד שהציגה היצרנית עצמה, והוא הוצג כתקציר בכנס ועדיין לא פורסם במלואו בכתב עת מדעי. נובו לא פרסמה נתונים על השינוי בשומן בכבד בקבוצת הפלצבו, ולכן אי אפשר לדעת מה קרה אצל מי שלא קיבלו את התרופה. בנוסף, רוב המשתתפים התחילו עם כבד שומני מתון ובלי הצטלקות מתקדמת, כך שהממצאים לא מלמדים על חולים במצב מתקדם יותר.
הירידה במשקל אצל חולי סוכרת נחשבה לאתגר רפואי משמעותי - אבל זריקות ההרזיה פרצו דרך בכיוון
(צילום: Mohammed_Al_Ali / Shutterstock.com)
גם אלי לילי הציגה בכנס נתונים חדשים על EloraTZP, שילוב ניסיוני של שתי תרופות: זריקת ההרזיה המוכרת מונג'רו ואלורלינטייד, תרופה ניסיונית שפועלת על הקולטן להורמון אמילין. אמילין משתחרר בגוף אחרי ארוחה, בדומה להורמונים GLP-1 ו-GIP שעליהם פועלת מונג'רו, ולפי החברה אלורלינטייד עשוי להפחית את צריכת הקלוריות, ככל הנראה דרך השפעה על תחושת השובע.
בניסוי, שנערך בשלב הביניים של הפיתוח (שלב 2b), השתתפו 367 מבוגרים עם השמנה או עודף משקל וסוכרת מסוג 2, שמשקלם הממוצע היה 105.4 ק"ג. אחרי 48 שבועות (כ-11 חודשים) איבדו מקבלי השילוב במינון הגבוה ביותר 23.3% ממשקל גופם בממוצע, כ-24.5 ק"ג, לעומת 14.8% (15.6 ק"ג) אצל מקבלי מונג'רו לבדה במינון המרבי ו-3% בקבוצת הפלצבו. רמת ה-A1C (המוגלובין מסוכרר), המדד לאיזון הסוכר בחודשים האחרונים, ירדה אצלם מ-8.1% בממוצע ב-2.9 נקודות אחוז, לעומת 2.4 נקודות אחוז אצל מקבלי מונג'רו לבדה. ההשוואה למונג'רו הייתה יעד משני של המחקר.
תופעות הלוואי, בעיקר במערכת העיכול ובדרך כלל קלות עד בינוניות, היו שכיחות יותר בקבוצות השילוב: בין 10.8% ל-27% ממקבלי השילוב הפסיקו את הטיפול בגללן, לעומת 2.9% ממקבלי מונג'רו לבדה. בקבוצת הפלצבו, באופן חריג, הפסיקו 16.7%, והחברה לא התייחסה לכך. בניסוי ניתנו שתי התרופות בזריקות נפרדות, ולילי מתכננת להתחיל עד סוף השנה ניסויים בשלב 3, השלב האחרון לפני הגשה לאישור, בזריקה אחת שתשלב את שתיהן.
בדיקת לב לכדור
בכנס הוצגו גם נתוני ACHIEVE-4, המחקר הגדול והארוך ביותר עד כה של כדור ההרזיה פאונדאיו (אורפורגליפרון), בחולי סוכרת, שפורסם במקביל ב-Lancet. פאונדאיו, שנלקח פעם ביום בלי תלות באוכל או בשתייה, מאושר בארה"ב לטיפול בהשמנה ועדיין נבדק כטיפול בסוכרת. במחקר השתתפו 2,749 מבוגרים עם סוכרת מסוג 2 והשמנה או עודף משקל שהיו בסיכון מוגבר לאירועי לב, והם חולקו בהגרלה לקבל את הכדור או זריקות של אינסולין גלרג'ין, אינסולין ארוך טווח. המטרה העיקרית הייתה להראות שהכדור אינו מעלה את הסיכון לאירועי לב וכלי דם חמורים, והיעד הזה הושג: הסיכון למוות מסיבה לבבית, להתקף לב, לשבץ או לאשפוז בגלל תעוקת חזה לא יציבה היה נמוך ב-16% בקבוצת הכדור, אם כי ההבדל לא היה מובהק סטטיסטית.
הסוף למחטים? ארה"ב מתנפלת על כדורי הרזיה
בניתוחים נוספים שתוכננו מראש, הסיכון למוות מסיבה לבבית היה נמוך ב-53% אצל מקבלי הכדור, והסיכון למוות מכל סיבה נמוך ב-57%. אלה נתונים בולטים, אבל הם לא היו היעדים העיקריים של המחקר, ולכן הם נחשבים לסימן מעודד ולא להוכחה. המחקר גם נערך ב"תווית פתוחה" (open-label), כלומר המשתתפים ידעו איזה טיפול הם מקבלים. בסוכר ובמשקל הפער היה ברור: אחרי שנה איבדו מקבלי הכדור 8.8% ממשקל גופם בממוצע (8.1 ק"ג), בזמן שמקבלי האינסולין עלו 1.7% במשקל (1.4 ק"ג), ואחרי שנתיים 54.6% ממקבלי הכדור הגיעו לרמת A1C של 6.5% ומטה, לעומת 23.8% ממקבלי האינסולין. 10.6% ממקבלי הכדור הפסיקו את הטיפול בגלל תופעות לוואי, בעיקר במערכת העיכול.
המחקרים החדשים מצטרפים לשורה ארוכה של נתונים שהציגו השבוע נובו נורדיסק ולילי, שהפכו את הכנס במילאנו לזירת התגוששות לוהטת בין שתי ענקיות הפארמה. התוצאות המלאות של ניסוי ברטטרוטייד, זריקה ניסיונית שפועלת על GLP-1, GIP וגלוקגון ראו אור בכתב העת הרפואי החשוב The New England Journal of Medicine: המשתתפים במינון הגבוה איבדו כרבע ממשקל גופם אחרי 80 שבועות, כשנה וחצי, ובניסוי נוסף בחולי סוכרת 18.8% באותו פרק זמן. החברה מתכננת להגיש אותה לאישור ה-FDA בתחילת 2027.
במקביל טענה לילי שמונג'רו מורידה יותר במשקל גם מוויגובי HD, ונובו טענה שהעלאת המינון של אוזמפיק מגינה טוב יותר על לבם של חולי סוכרת מאשר מעבר למונג'רו. אלא שהטענות האלה התבססו על השוואות עקיפות, וניסוי ישיר שיכריע ביניהן עדיין לא פורסם.
