מה אפשר לגלות כשבוחנים, תא אחר תא, גידול במעי הגס של בן 40 לצד גידול של בן 70? מחקר חדש שפורסם באחרונה בכתב העת Nature Medicine מצא שגידולי סרטן המעי הגס והרקטום (colorectal cancer) אצל חולים מתחת לגיל 50 נבדלים מאלה של חולים מבוגרים בהרכב התאים ובפעילות הגנים: בתת-הסוג השכיח של המחלה נמצאו בגידולים של צעירים יותר תאי תמיכה ביחס לתאי הסרטן.
ההבדלים האלה עשויים לספק רמז לשאלה מדוע המחלה מתנהגת לעיתים באגרסיביות רבה יותר בגיל צעיר. את המחקר ערכו חוקרים מבית החולים הכללי של מסצ'וסטס, מבית החולים בריגהאם אנד וימנס, ממכון הסרטן דנה-פרבר וממכון ברוד של MIT והרווארד, שמיפו את פעילות הגנים ביותר מ-850 אלף תאים שנדגמו מ-189 גידולים.
לפי נתוני האגודה האמריקנית לסרטן, שיעור האבחונים של סרטן המעי הגס והרקטום בקרב אמריקנים מתחת לגיל 50 עלה ב-2.9% בכל שנה בין 2013 ל-2022. המחלה היא כיום גורם המוות המוביל מסרטן בקבוצת הגיל הזאת בארה"ב. זאת בשעה שבאוכלוסייה האמריקנית בכללותה ירדו שיעורי התחלואה והתמותה מהמחלה בעשורים האחרונים, בין היתר בזכות בדיקות סקר וטיפולים משופרים. הירידה בתחלואה בארה"ב בשנים 2013 עד 2022 נבעה בעיקר מירידה בקרב בני 65 ומעלה. אצל בני 50 עד 64 נרשמה באותה תקופה עלייה מתונה. על רקע העלייה בקרב צעירים, הוקדם בארה"ב הגיל המומלץ לתחילת בדיקות הסקר לבעלי סיכון ממוצע מ-50 ל-45.
צעירים גם נוטים להיות מאובחנים בשלב מתקדם יותר. לפי האגודה האמריקנית לסרטן, כשלושה מכל ארבעה מקרי סרטן המעי הגס והרקטום בקרב בני פחות מ-50 בארה"ב מתגלים כשהמחלה כבר התפשטה לאזור הסמוך או לאיברים מרוחקים. אצל 27% מהצעירים נמצאו גרורות מרוחקות בזמן האבחון, לעומת 21% עד 23% בקבוצות הגיל המבוגרות יותר.
"אנשים בגיל 40 לא חושבים שיכול להיות להם סרטן. הרבה פעמים הם מסתובבים כבר שנה עם כאבי בטן, יציאות דמיות או ירידה במשקל. כשהם מגיעים לאבחנה, הרבה פעמים הם מגיעים במצב מתקדם יותר"
"אנחנו רואים הרבה יותר צעירים עם סרטן מאשר בעבר", אישר ד"ר ירון רודניצקי, מנהל היחידה לכירורגיה קולורקטלית ופרוקטולוגיה וסגן מנהל המערך הכירורגי במרכז רפואי מאיר מקבוצת כללית. לדבריו, רוב החולים הצעירים שהוא פוגש הם סביב גיל 40, ומדי פעם הוא רואה גם חולים צעירים יותר.
"אנשים בגיל 40 לא חושבים שיכול להיות להם סרטן", אמר. "הרבה פעמים הם מסתובבים כבר שנה עם כאבי בטן, יציאות דמיות או ירידה במשקל. כשהם מגיעים לאבחנה, הרבה פעמים זה במצב מתקדם יותר". הוא הצביע על שני גורמים שעשויים לתרום לאבחון המאוחר. "אין לנו פרוטוקול של בדיקות סקר בקרב צעירים", ציין בהתייחס לסקר השגרתי. גם כשכבר מופיעים תסמינים, לדבריו, לא תמיד עולה מיד החשד לסרטן.
ד"ר ירון רודניצקיצילום: רמי זרנגרהשאלה היא אם שלב האבחון קשור גם לביולוגיה של הגידול. "השאלה הגדולה בתחום הייתה 'למה זה עולה?', והשאלה השנייה - 'האם זו מחלה אחרת?'", אמרה פרופ' אנה אנדרסון, מנהלת תוכנית הסרטן במכון ג'ין ליי לאימונולוגיה ודלקת בבית החולים בריגהאם אנד וימנס ואחת מראשי המחקר.
מפה של 850 אלף תאים
המחקר, הגדול מסוגו, התבסס על דגימות מגידולים שהוסרו בניתוחים בבית החולים בריגהאם אנד וימנס ונשמרו בהקפאה בבנק הרקמות של דנה-פרבר. הדגימות נלקחו מחולים בני 29 ועד יותר מ-90: 54 מהם אובחנו לפני גיל 50, ו-135 בגיל 50 ומעלה.
החוקרים השתמשו בשיטה שנקראת ריצוף RNA של גרעין התא הבודד, שמאפשרת לבדוק אילו גנים באים לידי ביטוי בכל תא בנפרד. השיטה מתאימה גם לרקמה קפואה, וכך יכלו החוקרים לעבוד עם דגימות ארכיון שלצידן מידע רפואי מפורט. הם מיפו את פעילות הגנים ביותר מ-850 אלף תאים, בהם תאי סרטן ותאים אחרים שנמצאו בגידולים.
סרטן המעי הגס. רוב הצעירים מתעלמים מהתסמינים
(צילום: shutterstock)
בחלק מהבדיקות הסטטיסטיות, החוקרים בחנו את הגיל כרצף וחיפשו מאפיינים שמשתנים בהדרגה, לצד ההשוואה בין מי שאובחנו לפני גיל 50 למי שאובחנו מאוחר יותר. הם התחשבו גם במיקום הגידול, בשלב המחלה, במין החולה ובטיפול שקיבל לפני הניתוח. כך יכלו לזהות דפוסים שהשוואה בין שתי קבוצות גיל בלבד עלולה להחמיץ. "כשהסתכלנו מעבר לגבולות הגיל המקובלים, גילינו דפוסים ביולוגיים שמחקרים קודמים אולי החמיצו", אמרה פרופ' אנדרסון בהודעת מכון דנה-פרבר.
הממצא הבולט ביותר נגע להרכב הגידול. בתת-הסוג השכיח של סרטן המעי הגס והרקטום, המכונה MSS, נמצא בגידולים של חולים צעירים שיעור גבוה יותר של תאי סטרומה ביחס לתאי הסרטן. אלה תאי רקמת חיבור ותמיכה שיוצרים מעין פיגום סביב תאי הסרטן וביניהם. הם יכולים להשפיע על צמיחת הגידול, ובתנאים מסוימים גם להקשות על תאי מערכת החיסון ועל תרופות לפעול נגדו. בכמה סוגים של גידולים מוצקים, שיעור גבוה של תאי סטרומה נקשר לעמידות לכימותרפיה.
אותו דפוס נמצא גם בשתי קבוצות נוספות. באחת נבדקו נתוני פעילות גנים מ-564 גידולים, ובאחרת נותחו בעזרת למידת מכונה תמונות של רקמה צבועה מ-712 גידולים. "זה יכול להיות הסבר לכך שחולים צעירים עשויים להגיב פחות לטיפול", אמרה פרופ' קימי אנג, מנהלת המרכז לסרטן המעי הגס בגיל צעיר במכון דנה-פרבר ואחת מראשי המחקר.
סרטן המעי הגס
(צילום: shutterstock)
ה-RNA האפל
בתאי הסרטן בגידולי MSS זיהו החוקרים 215 גנים שביטוים היה גבוה יותר בגידולים של צעירים, ו-44 שביטוים היה גבוה יותר אצל מבוגרים. חלק ניכר מהגנים שהתבטאו יותר אצל צעירים מייצרים מולקולות RNA ארוכות שאינן מקודדות לחלבון. חלק מהמולקולות האלה יכולות לווסת את פעילותם של גנים אחרים. בשלושת הסוגים העיקריים של תאי סרטן שנבדקו, גנים כאלה היוו בין 30% ל-45% מהגנים שהתבטאו יותר בגידולים של צעירים, וחלקם בלטו ביותר מסוג אחד של תאי סרטן.
כמחצית ממולקולות ה-RNA הארוכות שאינן מקודדות לחלבון שזוהו בניתוח הזה משתייכות לקבוצה המכונה “RNA אפל”, משום שתפקידן עדיין אינו מובן היטב. לפי החוקרים, כ-60% עד 70% ממולקולות ה-RNA הארוכות שאינן מקודדות לחלבון נמצאות בגרעין התא. ייתכן שההתמקדות בגרעין סייעה להם לזהות הבדלים שמחקרים קודמים החמיצו.
עיקר העלייה בתחלואה בקרב צעירים מיוחס לגידולים בחלק המרוחק של המעי הגס וברקטום. בניתוח ממוחשב שהתמקד בגידולי MSS בצד שמאל, החוקרים זיהו 29 מסלולים שבהם האיתות המשוער בין תאים היה חזק יותר בגידולים של צעירים, לעומת שבעה מסלולים שבהם האיתות המשוער היה חזק יותר אצל מבוגרים. חלק מהמסלולים האלה קשורים ליכולת של תאי סרטן לשנות את אופיים ולפלוש לרקמות סמוכות, ואחרים קשורים ליצירת כלי דם שמזינים את הגידול.
כדי לבדוק אם ההבדלים קשורים להזדקנות הטבעית של המעי, השוו החוקרים את הממצאים לנתונים ממאגר של רקמות מעי תקינות. נמצאה חפיפה בחמישה גנים בלבד. לדברי החוקרים, החפיפה המצומצמת מחזקת את ההערכה שדפוסי ביטוי הגנים שמצאו קשורים לביולוגיה של הגידול.
השאלה החסרה
"המחקר לא נותן סיבה למה זה קורה אצל צעירים", אמר ד"ר רודניצקי. כשאדם מאובחן בגיל צעיר, הסביר, אחד הכיוונים שנבדקים הוא נטייה תורשתית. לדבריו, אצל רבים מהחולים הצעירים שהוא פוגש, הבירור הגנטי אינו מזהה גורם תורשתי מוכר. "כל הזמן חיפשנו את הגביע הקדוש - מה מאפיין את הגידולים אצל הצעירים", המשיך וציין שהממצאים מחזקים אצלו את התחושה שהביולוגיה של הגידולים אצל צעירים עשויה להיות אגרסיבית יותר. הוא סיפר שבמרפאה הוא פוגש צעירים שכבר באבחון מגיעים עם גרורות או עם סיבוכים כמו חסימת מעי. מבחינתו, המאפיינים המולקולריים הם כיוון לבדוק אם הביולוגיה של הגידול תורמת לכך.
"זיהוי מוקדם מאפשר פעמים רבות לעבור ניתוח לכריתת המעי החולה, חידוש פעילות המעי והשגת ריפוי מלא ברוב המקרים. זאת נקודה חשובה בקרב הצעירים שרבים מהם נמצאים בשיא החיים שלהם עם ילדים קטנים, זוגיות ופיתוח קריירה"
החוקרים הדגישו שהמחקר מעלה השערות לגבי מהלך המחלה והתגובה לטיפול, שעדיין טעונות בדיקה. שיטת הריצוף גם זיהתה מעט יחסית תאי מערכת חיסון, ולכן נותר לברר אם התגובה החיסונית בתוך הגידולים משתנה עם הגיל. פרופ' היינץ-יוזף לנץ, חוקר סרטן מאוניברסיטת דרום קליפורניה שלא השתתף במחקר, אמר ל"וושינגטון פוסט" שהממצאים מבטיחים, אבל השאלה אם ההבדלים שנמצאו הופכים את הגידול לאגרסיבי יותר או לעמיד יותר לטיפול עדיין פתוחה. "זו השאלה החסרה", אמר.
גנטיקה אינה הפקטור היחיד
(צילום: shutterstock)
פרופ' רמניק זייוויאר, גסטרואנטרולוג בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס ואחד מראשי המחקר, אמר בהודעת דנה-פרבר כי העבודה מניחה תשתית למחקרים שיבדקו כיצד דפוסי הפעילות שזוהו בתאים פועלים יחד עם חומרים שמקורם בתזונה ובחיידקי המעי, ואם לשילוב הזה יש תפקיד בהתפתחות המחלה בגיל צעיר.
כיום, אמרה פרופ' אנג, חולים צעירים מטופלים בדרך כלל באותו אופן שבו מטופלים חולים מבוגרים. במחקרים קודמים כבר נבחנה האפשרות לכוון טיפולים לתאי הסטרומה בסוגי סרטן אחרים. "התקווה שלנו היא שבהמשך המחקר, הממצאים האלה יוכלו אולי להפוך בעתיד למטרות לטיפול מותאם אישית לחולים הצעירים שלנו", אמרה. "יש עוד הרבה עבודה, אבל בשנים האחרונות קיבלנו יותר תובנות מאי פעם", הוסיפה. לדבריה, ההתקדמות הזאת נותנת למטופלים תקווה שבעתיד יהיה אפשר להבין טוב יותר את המחלה שלהם.
אבחון מוקדם מציל חיים
במסגרת תוכנית הסקר הלאומית בישראל, לבני 50 עד 74 בסיכון ממוצע מומלץ לבצע בדיקת דם סמוי בצואה אחת לשנה. לדברי ד"ר רודניצקי, בפועל קופות החולים מזמינות גם מטופלים מגיל 50 לבצע קולונוסקופיה כבדיקת סקר. "חשוב לציין שמדובר באנשים בריאים ללא תלונות או תסמינים מכוונים", הדגיש.
בקולונוסקופיה אפשר לאתר ולהסיר פוליפים עוד לפני שחלקם הופכים לסרטניים. כשיש תסמינים שמעלים חשד למחלה, יש לפנות לבירור רפואי בכל גיל. "בארה"ב גיל ההמלצה ירד ל-45, מתוך זיהוי העומס התחלואתי הרב של סרטן המעי הגס לפני גיל 50", הוסיף ד"ר רודניצקי. לדבריו, כדאי לבחון אם להקדים את גיל תחילת הסקר גם בישראל.
בדיקת דם סמוי בצואה. מומלץ לבצע אחת לשנה
(צילום: shutterstock)
הוא סיפר על מטופלת בת 48 שסבלה מדימומים במשך שנתיים והופנתה לבסוף לקולונוסקופיה. דימום ביציאה יכול לנבוע גם מטחורים, אמר, ולכאבי בטן יש סיבות רבות. עם זאת, דימום חוזר, כאבי בטן שאינם חולפים או ירידה לא מוסברת במשקל מצדיקים פנייה לרופא.
מכאן הדגיש את החשיבות שבזיהוי מוקדם של המחלה. "הדבר מאפשר פעמים רבות לעבור ניתוח לכריתת המעי החולה, חידוש פעילות המעי והשגת ריפוי מלא ברוב המקרים. כיום, בגישה הרובוטית ניתן לבצע את הניתוח עם מינימום תחלואה וחזרה מהירה יותר למסלול החיים הרגיל, וזאת נקודה מאוד חשובה בקרב הצעירים שרבים מהם נמצאים בשיא החיים שלהם עם ילדים קטנים, זוגיות ופיתוח קריירה", אמר.
ובינתיים, במערך הכירורגי של המרכז הרפואי מאיר חוזרים אל הביקור הראשון במרפאה. "אנחנו עושים מחקר בדיוק בתחום הזה בכל כללית", סיכם ד"ר רודניצקי. הצוות בוחן את העלייה בשכיחות סרטן המעי הגס והרקטום בקרב צעירים שאובחנו בעשור האחרון, ובודק אם הזמן שעובר מהפנייה הראשונה לרופא ועד האבחנה קשור לשלב שבו התגלתה המחלה ולתוצאות הטיפול. "כמה זמן הם באמת מחכים מהרגע שבאו לרופא ואמרו 'כואבת לי הבטן'".
