שתי תרופות חדשות האריכו את ההישרדות של חולים בסרטן ריאות ובסרטן קיבה בשלב מתקדם, שמחלתם התקדמה למרות הטיפולים שקיבלו. את תוצאות שני מחקרי שלב 3 (השלב האחרון של המחקר הקליני לפני בקשת אישור) הציגו החוקרים אתמול (יום ראשון) באחד המושבים המרכזיים של כנס האיגוד האירופי לאונקולוגיה רפואית (ESMO) במדריד.
המחקר הראשון נוגע לחולים בסוג הנפוץ של המחלה, סרטן ריאות מסוג תאים לא קטנים (non-small cell lung cancer), שהגידול שלהם נושא מוטציה בשם KRAS G12C. המחקר השני נוגע לחולי סרטן קיבה מתקדם, שתאי הגידול שלהם נושאים חלבון בשם CLDN18.2.
במחקר הראשון, Krascendo 1, שפורסם במקביל בכתב העת New England Journal of Medicine (NEJM), נבדקה התרופה דיבראסיב (divarasib) של רוש (Roche), שנלקחת דרך הפה בבליעה פעם ביום. במחקר, שנערך ב-151 מרכזים רפואיים ב-26 מדינות, השתתפו 338 חולים שכבר קיבלו טיפולים קודמים. כמחציתם קיבלו דיבראסיב, והשאר קיבלו את אחת משתי התרופות מהדור הראשון שכבר מאושרות נגד המוטציה, סוטוראסיב (Lumakras) או אדגראסיב (Krazati). ברוב המקרים זו הייתה סוטוראסיב, משום שאדגראסיב הייתה זמינה רק במדינה אחת.
הקהל עמד על רגליו בכנס אונקולוגיה במדריד כשהוצגו תוצאות שילוב תרופתי נגד סרטן ריאות מסוג תאים קטנים
(צילום: פרופ' עידו וולף, רשת X)
חציון ההישרדות של החולים שקיבלו את התרופה החדשה עמד על 17.7 חודשים, לעומת 12 חודשים בקבוצת הביקורת, והסיכון שלהם למות ירד ב-44%. שנה אחרי תחילת הטיפול היו בחיים שני שלישים מהם, 67.1%, לעומת קצת פחות ממחצית, 49.2%, בקבוצה השנייה. הנתונים מבוססים על ניתוח ביניים ראשון, אחרי מעקב חציוני של 14.3 חודשים. ההשוואה עצמה ראויה לציון: התרופה החדשה לא הועמדה מול כימותרפיה, אלא ישירות מול התרופות הממוקדות שכבר נמצאות בשימוש. במחקר שלב 3 שבו נבחנה סוטוראסיב מול כימותרפיה לא נמצא הבדל ממשי בהישרדות (10.6 חודשים לעומת 11.3), ונתוני ההישרדות של אדגראסיב טרם פורסמו.
הדור הבא נגד המוטציה
KRAS הוא גן שמקודד חלבון שמתפקד בתא כמעין מתג: הוא מעביר לתא אותות לגדול ולהתחלק, ונכבה כשאין בכך צורך. המוטציה G12C תוקעת את המתג במצב פועל, והתאים ממשיכים להתחלק בלי בקרה. התרופות מהקבוצה הזו נצמדות לחלבון הפגום ונועלות אותו במצב כבוי. לפי החוקרים, המוטציה נמצאת בכ-14% מהמקרים של סרטן ריאות מסוג תאים לא קטנים. בניסויי מעבדה דיבראסיב הייתה חזקה פי 12 עד יותר מפי 100 מסוטוראסיב ופי שישה עד 20 מאדגראסיב, וגם ממוקדת יותר. "תרופות מהדור המתקדם עשויות להפגין עוצמת עיכוב גבוהה יותר ולכסות טווח רחב יותר של וריאנטים ומצבים מולקולריים הקשורים למוטציה", הסביר ד"ר עבד אגברייה, מומחה לאונקולוגיה המטפל בגידולי ריאה ובית החזה בבית החולים בני ציון בחיפה.
ד"ר מור מושקוביץצילום: דוברות בילינסוןד"ר מור מושקוביץ, מנהלת השירות לגידולי ריאה במרכז הסרטן דוידוף בבית החולים בילינסון, אמרה: "התוצאות מרגשות מאוד. זו הפעם הראשונה שאנחנו רואים שיפור משמעותי ומובהק בקרב תת-קבוצה של החולים בסרטן ריאות, שעד כה המענה הטיפולי עבורם היה מוגבל. עוד הוכיח המחקר שהתרופה האריכה בצורה משמעותית את תוחלת החיים ואת הזמן עד להתקדמות המחלה".
ד"ר מור מושקוביץ: התוצאות מרגשות מאוד. זו הפעם הראשונה שאנחנו רואים שיפור משמעותי ומובהק בקרב תת-קבוצה של החולים בסרטן ריאות, שעד כה המענה הטיפולי עבורם היה מוגבל. עוד הוכיח המחקר שהתרופה האריכה בצורה משמעותית את תוחלת החיים ואת הזמן עד להתקדמות המחלה
גם המחלה עצמה נבלמה לזמן ארוך יותר. חציון ההישרדות ללא התקדמות המחלה, המדד העיקרי שנבדק במחקר, עמד על 9.8 חודשים עם דיבראסיב, לעומת 5.7 חודשים עם התרופות מהדור הראשון. אצל 58.4% מהחולים שקיבלו את התרופה החדשה הגידול הצטמק או נעלם, לעומת 32.3% בקבוצה השנייה, והתגובה גם נמשכה זמן רב יותר: חציון של 11.9 חודשים, לעומת 6.9.
הסיכון של החולים למות ירד ב-44%
(צילום: shutterstock)
הנתונים האלה הצטרפו להתלהבות שעוררו בשבת, באותו כנס, תוצאות הטיפול המשולב בטרלטמאב (Imdelltra) ודורבלומאב (Imfinzi) בסרטן ריאות מסוג תאים קטנים, סוג אגרסיבי במיוחד של המחלה. השילוב הפחית ב-58% את הסיכון למוות והאריך את חציון ההישרדות ל-21.1 חודשים, לעומת 12.7 חודשים בטיפול המקובל. כשהוצגו התוצאות, הקהל באולם קם על רגליו ומחא כפיים (בסרטון למעלה).
בדרך להפוך לטיפול המקובל
גם בתופעות הלוואי היתרון נשמר, לפחות בחלקו. תופעות לוואי קשות שיוחסו לטיפול נרשמו אצל 24.6% מהחולים שקיבלו דיבראסיב, לעומת 34.5% בקבוצה השנייה, ורק 4.8% הפסיקו בגללן את הטיפול, לעומת 11.7%. מנגד, שלשולים, בחילות והקאות היו שכיחים יותר עם התרופה החדשה, אם כי לפי החוקרים הם היו ברובם קלים, ופגיעה בכבד הייתה פחות שכיחה. במחקר השתתפו רק חולים במצב תפקודי טוב, שקיבלו בעבר כימותרפיה ואימונותרפיה, שלא טופלו קודם בתרופה נגד המוטציה ושלא היו להם גרורות במוח שלא טופלו. המחקר מומן בידי רוש, שמימנה גם סיוע בכתיבת המאמר.
היתרון בזמן עד להתקדמות המחלה נשמר ברוב תת-הקבוצות, אבל אצל חולים שהיו להם בעבר גרורות במוח הוא היה קטן יותר ולא מובהק סטטיסטית. החוקר הראשי, פרופ' פרדיננדוס סקולידיס ממרכז הסרטן MD אנדרסון ביוסטון, לא היסס לקבוע בהצגת הנתונים: "על סמך תוצאות המחקר, דיבראסיב מהווה טיפול סטנדרטי חדש לחולים בסרטן ריאות מתקדם או גרורתי עם מוטציית KRAS G12C שטופלו בעבר".
"בשורה גדולה עבור המטופלים". אילוסטרציה
(צילום: shutterstock)
לדברי ד"ר מושקוביץ מבילינסון, "זו בשורה גדולה עבור המטופלים, שהתרופה עשויה להאריך את חייהם בצורה משמעותית, וגם את הזמן עד להתקדמות המחלה. אלה תוצאות שטרם נראו עד כה בקו טיפול שני". היא שרטטה את הדרך של התרופה לחולים בישראל: "התרופה עדיין לא מאושרת על ידי ה-FDA. אנחנו מקווים שתאושר, ואז תוכל להיות זמינה בארץ, בהתחלה דרך ביטוחים פרטיים, ובהמשך היא תוגש לסל".
ד"ר אגברייה הדגיש את הצד הישראלי: "אני מקווה שההתקדמות הזו תאפשר בעתיד ליותר חולים בישראל ליהנות מאפשרויות טיפול מגוונות. המסר המרכזי הוא החשיבות של עדכון סל התרופות באופן שיאפשר לחולים בישראל לקבל את הטיפולים המתקדמים ביותר". רוש כבר בוחנת את התרופה גם בשלבים מוקדמים יותר: במחקר שלב 3 אחד היא ניתנת כטיפול ראשון בשילוב האימונותרפיה פמברוליזומאב (Keytruda), ובאחר היא נבחנת אחרי ניתוח להסרת הגידול.
כימותרפיה שמגיעה ישר לגידול
המחקר השני, CLARITY-Gastric01, בחן בחן תרופה לסרטן הקיבה: סונסיטטוג ודוטין (sonesitatug vedotin) של אסטרהזניקה (AstraZeneca), שניתנת אחת לשלושה שבועות. במחקר השתתפו 532 חולים בסרטן קיבה מתקדם או גרורתי, בסרטן של צומת הוושט והקיבה או בסרטן ושט מסוג אדנוקרצינומה, שמחלתם התקדמה אחרי טיפול אחד לפחות. מחציתם קיבלו את התרופה החדשה, והשאר קיבלו טיפול לבחירת הרופא, כימותרפיה או טיפול ממוקד מקובל.
הנתון הבולט שהוצג בכנס נוגע לחולים שקיבלו בעבר שני קווי טיפול לפחות, הקבוצה שבה נבדק המדד העיקרי של המחקר. אצלם חציון ההישרדות הוכפל, מחמישה חודשים ל-10, והסיכון למוות ירד ב-53%. שנה אחרי תחילת הטיפול היו בחיים 38.1% מהם, לעומת 18.1%. בכלל המשתתפים עמד חציון ההישרדות על 10.6 חודשים, לעומת 6.4, והסיכון למוות ירד ב-42%. במדד העיקרי השני, חציון ההישרדות ללא התקדמות המחלה, ההבדל לא היה מובהק סטטיסטית: 4.2 חודשים לעומת 3.8. סוזן גלבריית', סגנית נשיא בכירה באסטרהזניקה, אמרה לרויטרס שקשה יותר למדוד התקדמות בסרטן קיבה, משום שהגידולים מתפשטים לעתים קרובות בצורה מפוזרת.
הנוגדן מזהה את תאי הסרטן נושא איתו חומר כימותרפי ומשחרר אותו בעיקר בתאי הגידול, כך שהתאים הבריאים נפגעים פחות
(צילום: shutterstock)
התרופה שייכת לקבוצה של נוגדנים מצומדים, המכונים לא פעם "טילים מונחים": נוגדן שמזהה את תאי הסרטן נושא איתו חומר כימותרפי ומשחרר אותו בעיקר בתאי הגידול, כך שהתאים הבריאים נפגעים פחות. במקרה הזה הנוגדן מכוון לחלבון CLDN18.2, שנמצא ברירית הקיבה ועל פני תאים סרטניים רבים. החידוש הוא גם במספר החולים שעשויים להתאים לה. במחקר השתתפו חולים שהחלבון הופיע אצלם על 25% לפחות מתאי הגידול, בעוד שהטיפול המאושר כיום נגד החלבון, זולבטוקסימאב (Vyloy), מחייב סף של 75%. לפי אסטרהזניקה, כ-60% מגידולי הקיבה וצומת הוושט והקיבה עומדים בסף הנמוך.
סרטן הקיבה הוא החמישי בשכיחותו בעולם ואחד הגורמים המובילים למוות מסרטן, ורוב החולים מאובחנים כשהמחלה כבר מתקדמת. "אלה תוצאות הישרדות יוצאות דופן בסרטן קיבה גרורתי, מחלה שבה התחזית של החולים גרועה מרגע שהטיפול הראשוני נכשל", אמר החוקר הראשי, פרופ' רוי-הואה שו מהמרכז לסרטן של אוניברסיטת סון יאט-סן בגואנגג'ואו שבסין. לדבריו, זה הטיפול הראשון נגד CLDN18.2 שהאריך את ההישרדות בשלב הזה של המחלה.
כשחדשנות פוגשת צמצום ישראלי
התוצאות מבוססות על ניתוח ביניים, ועד כה הוצגו רק בכנס ובהודעת החברה, ולא במאמר בכתב עת מדעי. כמו בסרטן הריאות, גם כאן תופעות הלוואי הקשות שיוחסו לטיפול היו פחות שכיחות עם התרופה החדשה: 36.4%, לעומת 44.8% בקבוצת הביקורת.
התרופה החדשה לסרטן הקיבה עדיין בשלבי ניסוי. אילוסטרציה
(צילום: shutterstock)
התרופה עדיין ניסיונית, אבל אסטרהזניקה כבר מנסה להקדים את השימוש בה: במחקר שלב 3 נוסף היא ניתנת כטיפול ראשון לסרטן קיבה מתקדם, בשילוב הכימותרפיה קפסיטבין (Xeloda). לפי רויטרס, במחקר שבוחן אותה בשלב מוקדם יותר משתתפים יותר מ-2,000 חולים.
אם וכאשר התרופות האלה יגיעו לישראל, הן יפגשו מציאות פחות זוהרת מזו של אולמות הכנס במדריד. אתמול מונתה, באיחור ניכר, ועדת סל הבריאות ל-2027, והתוספת לתקציבה קפאה גם השנה על 650 מיליון שקל, כמו בשנים הקודמות. על שולחנה כבר מונחות כ-520 תרופות וכ-35 טכנולוגיות, ובהן טיפולים חדשים לסרטן, לאלצהיימר ולהשמנה.
תרופות כמו טרלטמאב, שמחיר המחירון שלה בארצות הברית עולה על 390 אלף דולר בשנה למטופל (יותר מ-1.2 מיליון שקל), ימשיכו להגיע, אבל העוגה שעליה הן מתחרות לא גדלה. הטיפולים החדישים יצטרכו להיאבק על כל שקל השנה, וכנראה גם בשנים הבאות.
