אם האיברים שלנו היו יכולים לדבר, המעיים היו ודאי הראשונים להסגיר את סודותינו הכמוסים ביותר. ולא מדובר רק בסיפוק יצר המציצנות – "וידויים" הופכי בטן אלה היו יכולים להזין את המדע והרפואה במידע רב ערך שאין לנו גישה אליו כיום. במחקר שהתפרסם הערב (יום ב') בכתב-העת המדעי Cell, מציגים מדעני מכון ויצמן למדע שיטה המאפשרת "לדובב" את מערכת העיכול שלנו באמצעות מיפוי חסר תקדים של כלל החלבונים המופרשים בצואה – בין אם מקורם בתאי הגוף שלנו, בחיידקי המעיים שאנו מארחים או במזון שאנחנו אוכלים.
מעבדתו של פרופ' ערן אלינב במחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון מתמקדת כבר שנים בחקר המיקרוביום – אוכלוסיות החיידקים במעיים שהשפעתם הרבה על חיינו ובריאותנו נחשפת עוד ועוד בשני העשורים האחרונים. המיקרוביום היה גם נקודת המוצא של המחקר הנוכחי, שאותו הובילו ד"ר רפאל ולדס מאס, ד"ר אבנר לשם וד"ר דאנפינג צ׳אנג ממעבדתו של פרופ' אלינב, בשיתוף פעולה עם ד"ר אלון סבידור מהמרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית ע"ש ננסי וסטיבן גרנד במכון.
"קיימים טריליונים של חיידקים במעיים של כל אחד מאיתנו מהיום שאנחנו נולדים ועד שאנחנו מתים. הם מאוד חשובים לכל אלמנט שקשור לבריאות שלנו אבל אי אפשר לגדל אותם ולכן קשה מאוד לאפיין אותם", מסביר פרופ' אלינב, "הדרך שעשינו את זה במהלך עשרים השנים האחרונות הסתמכה על הקוד הגנטי שלהם – הדנ"א. באמצעות אפיון של הקוד הגנטי יכולנו לנחש מה החיידקים האלה יכולים לעשות, לא בהכרח מה הם עושים. זאת מכיוון כי בכל חיידק יש קוד גנטי שלא בהכרח בא לידי ביטוי, אבל הוא יכול לבוא לידי ביטוי במצבים מסוימים ואז להביא לתפקודים שונים".
עם זאת, המידע המתקבל בשיטה זו הוא מוגבל מאוד, מה שהוביל את צוות החוקרים לחפש חלופות יעילות יותר. "ידענו שאם נצליח למפות את החלבונים שמייצרים חיידקי המעי נוכל לדעת הרבה יותר – לא רק אילו חיידקים נמצאים במעי, אלא גם אילו פעילויות הם מבצעים, וכיצד פעילויות אלו משפיעות על גוף האדם בבריאות ובחולי", מוסיף פרופ' אלינב.
פרופ' ערן אלינב: "התקשורת שמתקיימת בינינו לבין החיידקים שלנו מטווחת בקשר דו כיווני - החלבונים מפרישים את החלבונים שלהם, ואנחנו עונים להם על ידי הפרשה של החלבונים שלנו. השיטה מאפיינת לראשונה את התקשורת בינינו לבין החיידקים בין מצבי בריאות ומחלה באופן מדויק"
ואכן, זיהוי חלבונים הוא אתגר חישובי אדיר - הן בשל מספרם העצום והן בשל הקושי להבדיל בין חלבונים של חיידקים, בעלי-חיים או בני-אדם. בגנום האנושי לבדו יש כ-20 אלף גנים המקודדים לחלבונים, ובפועל הם מתורגמים למיליוני גרסאות שונות. לפיכך, מיפוי חלבונים בדגימות צואה באמצעות מאגרי נתונים קיימים הוא עניין מורכב וארוך במיוחד. כדי להתגבר על האתגר שילבו החוקרים בין ריצוף די-אן-אי לספקטרוסקופיית מאסות, וכך יצרו מאגרי נתונים קטנים יותר ומותאמים אישית לכל אדם.
"פיתחנו שיטה שמסתמכת לא על הקוד הגנטי של החיידקים אלא על החלבונים שהחיידקים האלה מייצרים – אבני הבניין שבונים את החיידק עצמו", מתאר פרופ' אלינב, "באמצעות שיטה מאוד חדשנית אפיינו את כל החלבונים שבאים מכל החיידקים והדרך הזאת אפשרה לנו למפות את החיידקים החיים והפעילים, כי הרי חיידק שחי ופעיל מייצר חלבונים וחיידק מת לא. ולא רק זה – הצלחנו להתחקות גם אחר התפקוד של החיידקים, מה שהם עושים. זאת כי התפקוד של כל תא חי מטווח על ידי אותם חלבונים, אותם אבני בניין שמייצרים את התפקוד של כל תא".
ויותר מכך – החוקרים אף גילו את התגובה של האדם עצמו לחיידקים. "גם התגובה שלנו לחיידקים מטווחת על ידי חלבונים שאותם אנו מפרישים כנגד אותם חיידקים", מוסיף פרופ' אלינב, "התקשורת שמתקיימת בינינו לבין החיידקים שלנו מטווחת בקשר דו כיווני - החלבונים מפרישים את החלבונים שלהם, ואנחנו עונים להם על ידי הפרשה של החלבונים שלנו. השיטה מאפיינת לראשונה את התקשורת בינינו לבין החיידקים בין מצבי בריאות ומחלה באופן מדויק".
שילוב הכוחות הוביל לקפיצת מדרגה בכמות המידע שניתן להפיק מדגימת צואה: השיטה החדשה שזכתה לשם IPHOMED, אפשרה כאמור לא רק לגלות ביעילות ובמהירות אילו חלבונים מיוצרים על-ידי אילו זני חיידקים ובאיזו כמות – כלומר לפענח את פעילותו המלאה של המיקרוביום – היא אפשרה גם לזהות את החלבונים המיוצרים על-ידי תאי המעי עצמם בתגובה לאותות מהמיקרוביום.
בעזרת מידע משולב זה יכלו החוקרים למפות באופן מקיף את התקשורת בין הגוף לבין המיקרוביום בשגרה ובתרחישים שונים כגון חשיפה למחוללי מחלות או נטילת אנטיביוטיקה. במחקר נחשפו גם עשרות פפטידים קוטלי חיידקים המופרשים על-ידי המעי – מקטעי חלבון קצרים הפועלים כמו אנטיביוטיקה טבעית ומעצבים את הרכב המיקרוביום. ממצא זה עשוי להסביר מדוע לכל אחד מאיתנו יש מיקרוביום ייחודי, וכפועל יוצא נטייה ייחודית למחלות מסוימות.
אין יותר רמאות בדיאטה
כשהגיעו באופן עקבי לזיהוי של 97% מהחלבונים בכל דגימת צואה, חשבו החוקרים שהגיעו לרף העליון. שיעור הזיהוי היה אכן מרשים וגבוה אך גם מתמיה: לאן נעלמו שלושת האחוזים הנותרים? המשך המחקר העלה כי מקורם של אלה אינו במיקרוביום או ברקמות הגוף – אלא במזון שאנחנו אוכלים.
7 צפייה בגלריה
צוות החוקרים. מימין: פרופ' ערן אלינב, ד"ר אלון סבידור וד"ר אבנר לשם
(צילום: מכון ויצמן למדע)
"התברר ששלושה אחוזים מהחלבונים שמיפינו באמצעות השיטה לא באו לא מהחיידקים ולא מהבנאדם, וזה הטריף אותנו, כי בעצם הייתה לנו פה איזו קופסה שחורה שלא הבנו אותה", משתף פרופ' אלינב, "ואז גילינו לגמרי במקרה שהחלבונים האלה באים מהמזון שאותו אנו אוכלים.
"התגלית הזאת אפשרה לנו לראשונה לאפיין את מה שאדם אוכל בצורה לא חודרנית וזה חשוב כי בכל עולם התזונה שקיים כמעט 100 שנה הבעיה העיקרית של כולנו היא שאי אפשר היה לכמת מה בנאדם אוכל בצורה מדויקת ואובייקטיבית. היינו צריכים להסתמך על זיכרון של אנשים ומילוי שאלונים, ופה בעצם יצרנו שיטה שמאפיינת בבת אחת גם את התקשורת בינינו לבין החיידקים, וגם את המזון שאנחנו והחיידקים שלנו נחשפים אליו".
כדי להדגים זאת, יצרו החוקרים מאגר נתונים של חלבונים ממאות מוצרי מזון שונים וסימנו את החלבונים הייחודיים לכל פריט מזון. התוצאות היו מדהימות: השיטה אפשרה להתחקות אחר תזונתו של אדם עד לרמת הבוטנים הבודדים שנאכלו ביום מסוים. לדוגמה, כאשר ניסו את השיטה על שתי קבוצות מתנדבים בריאים, מגרמניה ומישראל, זיהו החוקרים צריכה דומה של מוצרי חיטה בשתי האוכלוסיות, אך בדגימות מגרמניה נמצאו כמויות גדולות של חלבון מבשר חזיר, בעוד בדגימות מישראל כמעט שלא היה זכר לנוכחות חזיר, אך חלבון עוף בלט בנוכחותו.
"השיטה שלנו יכולה לזהות אם מישהו שומר כשרות או מקפיד על צמחונות", אומר פרופ' אלינב בחיוך ומוסיף בנימה רצינית יותר: "השיטות המסורתיות של מעקב אחר תזונה אינן מדויקות כי הן מתבססות על דיווח עצמי. אם נדע מה אנשים אוכלים ביתר דיוק ופירוט – גם כשמדובר בארוחה מורכבת – נוכל לדעת אילו מרכיבים טובים לבריאות של כל אחד מאיתנו ואילו מזיקים".
כשהם חמושים בשיטה העוצמתית שפיתחו, פנו החוקרים למפות דגימות צואה גם של אנשים עם מחלות מעי דלקתיות הידועות כמושפעות ממזון ומהרכב המיקרוביום. הם ניתחו דגימות מחולים בישראל, בגרמניה ובארה"ב וחשפו לפרטי פרטים מולקולריים את השינויים בקשרי הגומלין בין המעי למיקרוביום במחלות אלה. המחקר הוביל לגילוי עשרות חלבונים חדשים שיוכלו לשמש כמטרות לתרופות פוטנציאליות לטיפול במחלות דלקתיות אלה, שכיום אינן ניתנות לריפוי, ולפיתוח בדיקות אבחנתיות חדשות ומוצלחות הרבה יותר מהבדיקות הקיימות כיום לאבחון המחלה, סוג הדלקת במעי ומידת חומרתה.
פרופ' אלינב: "באמצעות הפעלה של אותה שיטה שמאפיינת באופן מדויק את החלבונים שמופרשים על ידי בני האדם התגובה לחיידקים ואת המזון ששניהם נחשפים אליו הצלחנו לאפיין תהליכים מאוד מוקדמים שגורמים להתפרצות מחלת קרוהן ותלויים גם בגוף האנושי וגם בחיידקים שנמצאים בתוכו"
אם לא די בכך, השיטה אפשרה גם לבדוק את השינויים בתזונה בחולי מחלת מעי דלקתית, את מידת ההיענות שלהם לדיאטות טיפוליות שניתנו להם, ואת הקשר בין ההקפדה על הדיאטה לבין השיפור בחומרת הדלקת. שימוש בשיטה בחולי צליאק למשל אפשר לגלות כי ילד שאובחן זמן קצר לפני כן עם המחלה, אינו מקפיד על דיאטה נטולת גלוטן.
"הגענו למספר תגליות חשובות שרובן התמקדו במחלת מעי דלקתית שאחת מהסוגים שלה זו מחלת קרוהן שמאוד נפוצה ביהודים", מרחיב פרופ' אלינב, "באמצעת הפעלה של אותה שיטה שמאפיינת באופן מדויק את החלבונים שמופרשים על ידי בני האדם התגובה לחיידקים ואת המזון ששניהם נחשפים אליו הצלחנו לאפיין תהליכים מאוד מוקדמים שגורמים להתפרצות המחלה ותלויים גם בגוף האנושי וגם בחיידקים שנמצאים בתוכו".
הוא מוסיף: "הצלחנו לזהות מרקרים (סממנים) להתפרצות המחלה שהם הרבה יותר טובים מהמרקרים שמשתמשים בהם היום בקליניקה ובאמצעות אפיון מדוקדק של השינויים בחלבוני המזון הצלחנו לזהות דרך לאפיין את המחלה בחולי קרוהן דרך המעי הדק שהוא חלק של המעי שמאוד קשה לאפיין, וזאת בגלל שהוא נמצא עמוק בתוף הגוף. הצלחנו לפתח שיטה שאומרת לנו מתי המעי הדק מתחיל להיות מעורב במחלה מבלי שנצטרך להיכנס עם צינורות ולהסתכל בו".
מה זה יאפשר בעתיד?
"אני חושב שהאפשרות לכמת באופן ישיר את רשתות התקשורת שמנוהלות בינינו לבין החיידקים שלנו במצבי בריאות ומחלה שונים ואת ההשפעה של המזון שאנחנו נחשפים אליו על רשתות התקשורת האלה יאפשרו לנו לפצח את המנגונים של מחלות רבות נוספות מעבר למחלת מעי דלקתית מאחר ואנחנו יודעים שהרבה מאוד מחלות מושפעות על ידי תקשורת לקויה בינינו לבין החיידקים במעי.
"בנוסף, העובדה שאנחנו יכולים לראשונה לכמת את מלוא הטווח של החשיפה התזונתית באופן אובייקטיבי ולא חודרני תאפשר לנו לנהל מחקרים שילמדו בצורה טובה הרבה יותר את ההשפעה של תזונה ומרכיבי תזונה על בריאות ומצבי מחלה באנשים שונים. זו בשורה מאוד גדולה גם לעולם המחקר התזונתי".
הוא מסכם: "המעיים מדברים אלינו בין היתר באמצעות חלבונים המופרשים מהגוף – ה'מלים' הנפלטות יכולות לאפשר לנו להרכיב מהן משפטים ולשחזר מה רצו המעיים לומר – ואולי גם לתת להם את המענה שהם זקוקים לו", אומר פרופ' אלינב. "היכולת לדובב את המעי תסייע לחוקרים לפתח טיפולים מותאמים אישית, באמצעות מזון או תרופות, למגוון רחב של מחלות, במיוחד אלה המושפעות מהמיקרוביום, ובהן מחלות דלקתיות ומטבוליות, מחלות ממאירות ומחלות עצביות ניווניות".
במחקר השתתפו גם יותם כהן, ד"ר לארה קרן, ד"ר ניב זמורה, ד"ר ימינג הה, שימרית אליהו מילר, טל יוסף חברוני, לירון רייכמן, ברברה רייחל, שירה אלסוונג, רעות בטר, פרננדו סלמוביץ, ד"ר דראגוס צ׳יקואן, אוריה מור, ד"ר מלי דורי-בכש, שחר מולינה, ד"ר יותם סואץ, ד"ר סוהיב עאבדין וד"ר חגית שפירא ממעבדתו של פרופ' אלינב; פרופ' יפעת מרבל, דר׳ גיל יונה, פרופ' אלון הרמלין, וד”ר נועה סטטנר ממכון וויצמן למדע; ד”ר ישי לוין וקורין קטינהף מהמרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית ע"ש ננסי וסטיבן גרנד במכון ויצמן;
פרופ' ניצן מהרשק, פרופ' אורן שיבולת ופרופ' זמיר הלפרין מבית החולים איכילוב; פרופ' דרור שובל ופרופ' רענן שמיר ממרכז שניידר לרפואת ילדים; ד"ר מיכל קורי מהמרכז הרפואי קפלן; וחוקרים מהמרכז הגרמני לחקר הסרטן (DKFZ) ואוניברסיטת קיל שבגרמניה, אוניברסיטת קיו שביפן, ואוניברסיטת סון יאט-סן שבסין.
