אחת השאלות הגדולות שמעסיקות את חוקרי ההזדקנות היא האם הזקנה היא תהליך חד-כיווני, או שמא חלק מהשינויים שמתרחשים בתאים עם השנים עדיין ניתנים לתיקון. בשנים האחרונות הולך ומתברר כי ההזדקנות אינה רק שחיקה כללית של הגוף, אלא גם שינוי עמוק באופן שבו התאים קוראים ומפעילים את החומר הגנטי שלהם. כעת, מחקר חדש מאוניברסיטת בר-אילן מציע אפשרות להשפיע על מנגנון הבקרה הזה גם לאחר שכבר השתבש. איך כל זה מתרחש? צפו בהסבר המלא של פרופ' חיים כהן בריאיון לאלכסנדרה לוקש באולפן ynet:
פרופ' חיים כהן מסביר איך הצליחו החוקרים להצעיר כבד של עכברים זקנים
(צילום: ליאור שרון)
חוקרים מאוניברסיטת בר-אילן מצאו כי חלבון שחשוב לאריכות ימים הצליח להחזיר את דפוסי הפעילות של כבד מזדקן בעכברים למצב הדומה יותר לזה של כבד צעיר. לפי המחקר, שפורסם בכתב העת Nature Communications, הגברת הביטוי של חלבון בשם SIRT6 השפיעה על מבנה הכרומטין - האופן שבו DNA "נארז" בתוך התא - מנגנון שקובע אילו גנים יופעלו ואילו יישארו כבויים, שמאבד מתפקודו עם הגיל. החוקרים בחנו כיצד משתנה מבנה הכרומטין בכבד עם ההזדקנות ומצאו כי SIRT6 סייע להחזיר חלק מהבקרה הזו, להפחית תהליכים דלקתיים ולשפר מסלולים הקשורים לפעילות מטבולית.
5 צפייה בגלריה
"ב-95% מהמקרים SIRT6 תיקן חזרה את התאים למצב של עכבר צעיר בגיל מבוגר". פרופ' חיים כהן מאוניברסיטת בר אילן
(צילום: דוברות בר אילן)
SIRT6 הוא חלבון שפועל בתוך גרעין התא ומשתתף בשורה של מנגנונים חיוניים, בהם תיקון נזקי DNA, ויסות פעילות גנים, חילוף חומרים והתמודדות עם מצבי סטרס תאיים. בעשור האחרון הוא הפך לאחד החלבונים המסקרנים בחקר ההזדקנות, בין היתר משום שמחקרים קודמים קשרו אותו לאריכות ימים ולשמירה על בריאות טובה יותר בגיל מבוגר.
"הראינו בעבר ש-SIRT6 הוא שחקן מפתח באריכות חיים ושכאשר מבטאים אותו ביתר בעכברים הם חיים 30 אחוז יותר. הוא גורם למגוון שינויים בריאותיים חיוביים: פחות סרטן, ביוכימיה טובה יותר בדם, משק סוכר ושומן יעילים יותר וכמובן – ניצול מאגרי אנרגיה"
את המחקר הובילו פרופ' חיים כהן והדוקטורנטים רון נגר וזכריה שוורץ. פרופ' כהן, מהפקולטה למדעי החיים וראש מרכז סגול להזדקנות בריאה באדם באוניברסיטה, מוביל המחקר, חוקר את SIRT6 כבר שנים. במחקר קודם של כהן וצוותו נמצא כי כאשר מגבירים את הביטוי של החלבון בעכברים, הם חיים זמן רב יותר ומציגים שורה ארוכה של מדדים בריאותיים טובים יותר. אותו מחקר גם הצביע על מנגנון אפשרי שמסביר חלק מההשפעה הזו: SIRT6 מווסת ייצור של H2S, מימן גופרתי, גז שמיוצר בגוף בכמויות קטנות ושקשר להשפעות המיטיבות של הגבלה קלורית.
"הראינו בעבר ש-SIRT6 הוא שחקן מפתח באריכות חיים ושכאשר מבטאים אותו ביתר בעכברים הם חיים 30% יותר. הוא גורם למגוון שינויים בריאותיים חיוביים: פחות סיכון לסרטן, ביוכימיה טובה יותר בדם, משק סוכר ושומן יעילים יותר וכמובן - ניצול מאגרי אנרגיה: כשאנחנו צעירים ואנחנו מותשים אנחנו מחפשים ומוצאים מקורות אנרגיה בגוף, ובזקנה אנחנו נכשלים בכך, החלבון הזה מאפשר את הדבר הזה".
אך העניין ב-SIRT6 אינו נשען רק על מחקרים בעכברים. לדברי פרופ' כהן, גם במחקרים קודמים שבחנו אנשים שהגיעו לגיל מאה נמצא קשר בין החלבון לבין אריכות ימים. "בקרב אותם אנשים נמצא וריאנט פעיל יותר של-SIRT6", הוא מציין. המחקר הנוכחי ממשיך את אותו רצף מחקרי, אבל בוחן שאלה אחרת: האם SIRT6 מסוגל להשפיע לא רק על תוחלת החיים ועל המדדים המטבוליים, אלא גם על אחד ממנגנוני ההזדקנות הבסיסיים ביותר בתא - הדרך שבה ה-DNA ארוז, נפתח ונסגר לקריאה בכבד המזדקן.
ספר ההפעלה של התא
כדי להבין את השאלה הזו, צריך להתעכב על מושג מרכזי במחקר: כרומטין. ה-DNA שבתוך כל תא אינו מונח בחופשיות, אלא ארוז סביב חלבונים במבנה דחוס ומסודר. האופן שבו הוא נארז קובע במידה רבה אילו גנים יהיו זמינים לקריאה ואילו יישארו סגורים. במילים פשוטות, לא מספיק לדעת אילו גנים קיימים בתא: לא פחות חשוב להבין אילו מהם פתוחים לפעולה, באיזו רקמה ובאיזה שלב בחיים.
למנגנון הזה יש חשיבות מכרעת בזהות של כל רקמה. תא כבד ותא לב מכילים למעשה את אותו חומר גנטי, אבל הם מתפקדים אחרת לגמרי משום שכל אחד מהם מפעיל תוכנית גנטית שונה. במסגרת המחקר התמקדו החוקרים בשינויים המתרחשים בכרומטין ומצאו כי עם הגיל אזורים בכרומטין שהיו סגורים בגיל צעיר נפתחים, ואילו אזורים שהיו פתוחים נסגרים. מבחינה ביולוגית, המשמעות היא שתאי הכבד עלולים לאבד חלק מהתוכנית שמאפשרת להם להתנהג כתאי כבד תקינים - דבר המוביל להזדקנות.
"מצאנו שהכרומטין משתבש עם הגיל. כלומר, כשאתה צעיר ישנם אזורים סגורים, ובגיל מבוגר הם פתאום נפתחים. מאידך, אזורים שהיו פתוחים פתאום נסגרים בגיל מבוגר. הרבה מהגנים שמפעילים את הכבד פתאום לא התבטאו, איבדו את הסנכרון שלהם. לדבר הזה יש משמעות מאוד גדולה"
"מצאנו שהאריזה הזאת משתבשת עם הגיל", מאשר פרופ' כהן. "כלומר, כשאתה צעיר ישנם אזורים סגורים, ובגיל מבוגר הם פתאום נפתחים. מאידך, אזורים שהיו פתוחים פתאום נסגרים בגיל מבוגר. אז הרבה מהגנים שמפעילים את הכבד פתאום לא התבטאו, איבדו את הסנכרון שלהם. לדבר הזה יש משמעות מאוד גדולה, וגם הראינו שזה לא דבר אקראי, זה קורה באזורים מאוד ספציפיים".
לאחר שאפיינו את השיבוש הזה, החוקרים ביקשו לבדוק אם SIRT6 מסוגל להשפיע עליו. מאחר שאחד מתפקידיו של החלבון קשור לבקרה על מבנה הכרומטין, הם בחנו האם רמות גבוהות יותר שלו יכולות לשמור על הסדר שבו ה-DNA ארוז גם במהלך ההזדקנות. "אנחנו יודעים שאחד התפקידים שלו זה איך תיראה האריזה של הכרומטין", מסביר כהן. "הוא מגיע לחלבונים שנמצאים בכרומטין ויודע לשנות אותם קצת, הוא ממש שולט על איך הכרומטין ארוז - איזה גנים יתבטאו ואיזה גנים לא".
בשלב הראשון בחנו החוקרים עכברים שהונדסו גנטית לבטא את SIRT6 ביתר כבר מגיל צעיר. אצלם, אומר פרופ' כהן, חלק גדול מהשינויים הקשורים להזדקנות בכרומטין נמנע. "שאלנו מה קורה לאותו שינוי גלובלי שקורה בכרומטין עם הגיל, כשאנחנו מעלים את רמות SIRT6 מגיל אפס", הוא אומר. "ב-95% מהמקרים SIRT6 תיקן חזרה את התאים למצב של עכבר צעיר בגיל מבוגר".
אבל מבחינת החוקרים, השאלה החשובה יותר הייתה האם אפשר להשפיע על התהליך גם אחרי שההזדקנות כבר החלה. הרי טיפול עתידי בבני אדם, אם יפותח, לא יינתן מגיל לידה אלא בגיל מבוגר, כאשר חלק מהשינויים ברקמות כבר קיימים. "יש הבדל אם התחלתי בעכבר מגיל אפס שביטא את SIRT6 כל הזמן, ואז הוא הגיע לגיל זקנה וכל החיים שלו היה מוגן, לבין עכבר שהתחלתי את הטיפול שלו בגיל מבוגר. לכן, לקחנו עכברים רגילים, נתנו להם להזדקן, ורק אז עשינו הפעלה גנטית כלשהי - העלינו את חלבון ה-SIRT6 בגיל בוגר של 24 חודשים - גיל המקביל לגיל 80-70 בבני אדם".
תוך חודש: הכבד חזר לדפוס צעיר יותר
החוקרים לקחו עכברים זקנים וחילקו אותם לשתי קבוצות. בקבוצה אחת הפעילו בכבד את SIRT6 ובקבוצת הביקורת הפעילו גן שאינו אמור להשפיע על תהליך ההזדקנות, אלא משמש כסמן בלבד. "למעשה לקחנו את הגן שמביא לביטוי יתר של SIRT6 ושמנו אותו על וירוס שיודע להדביק רק את הכבד. בקבוצת הביקורת שמנו סמן - חלבון זרחני", אומר כהן.
התוצאה הייתה שינוי מהיר יחסית בדפוסי הכרומטין בכבד. "אנחנו יודעים שהכרומטין של עכברים בגיל בוגר משתבש לגמרי, כל ספר ההפעלה משובש, אך מי שקיבל SIRT6 - הכרומטין שלו חזר להיות כמו של עכבר צעיר. תוך חודש, 80 אחוז מהשינויים חזרו להיות כמו של עכבר צעיר. זה מראה את הפוטנציאל התרופתי העצום של הדבר". אך השינוי לא נצפה רק ברמת אריזת ה-DNA אלא גם בפעילות הכבד ובמדדים פיזיולוגיים של העכברים. "הרבה דברים השתפרו בעקבות אותה הזרקה", מאשר פרופ' כהן, "ממש לקחנו את הכבד והצערנו אותו. החזרנו אותו להיות כבד צעיר ברמה הכי בסיסית. ספר מקורי בלי שגיאות כתיב, בלי דפים קרועים או מקומטים".
כעת, עם פרסומו של המחקר, פרופ' כהן מתקשה להסתיר את ההתרגשות. לדבריו, הממצאים חשובים לא רק משום שהם חושפים מנגנון בסיסי נוסף בתהליך ההזדקנות, אלא בעיקר משום שהם מצביעים על אפשרות עקרונית להתערב בו גם בשלב מאוחר יחסית של החיים. כלומר, לא רק להגן על הרקמה מראש, אלא לנסות לשקם חלק מהשינויים שכבר התרחשו בה. "לדבר פוטנציאל עצום", הוא אומר. "עכשיו אנחנו יכולים לקחת ולטפל בבני אדם, אנשים מבוגרים, להפעיל אצלם את SIRT6, לחזור על מה שעשינו במקרה זה על עכברים זקנים".
עם זאת, הוא מדגיש כי מדובר עדיין בדרך מדעית וקלינית שצריך לעבור בזהירות. בשלב זה אין עדיין טיפול מאושר בבני אדם שמבצע פעולה דומה. ובכל זאת, לדבריו, הכיוון הזה כבר נמצא בשלבי פיתוח ראשוניים. "חברה שהקמנו פה בישראל בשם SirTLab מפתחת תרופה שכזו, ונמצאת כרגע לפני ניסיונות קליניים. המטרה היא להגיע לכבד ולשפר את הפיזיולוגיה של האדם הזקן", הוא אומר.
לצד ההתלהבות מהפוטנציאל הטיפולי, כהן מבקש להפנות את הקרדיט גם לאנשים שעשו את העבודה היומיומית במעבדה. "חשוב מאוד להסביר ולהזכיר שמי שעשה את המחקר הזה הם שני דוקטורנטים מעולים - רון נגר וזכריה שוורץ", הוא אומר. "בסוף הם מי שעשה את העבודה, להם מגיע כל הקרדיט".
